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　　如果腫瘤細胞剛(gang)剛(gang)生成，就可以被精(jing)準(zhun)地“揪(jiu)”出來(lai)，那將給腫瘤的診斷和治療帶來(lai)巨大(da)變革。而要想實現這(zhe)一(yi)點，成像方式就必須具有極(ji)高(gao)的靈敏(min)度。

　　近日，中(zhong)(zhong)科(ke)院自動(dong)化研(yan)究(jiu)所、中(zhong)(zhong)科(ke)院分子影(ying)像重點實驗(yan)室在(zai)基于(yu)人(ren)工智能(AI)技術的新型成像方法研(yan)究(jiu)上獲得了(le)突破性進展——研(yan)究(jiu)人(ren)員將(jiang)小鼠顱內腦膠(jiao)質(zhi)瘤的三維定位精度，由(you)傳(chuan)統方法的百微米級誤(wu)差縮(suo)小到了(le)十微米級，為疾病動(dong)物模(mo)型乃至臨床患者的影(ying)像學(xue)研(yan)究(jiu)提供了(le)全新的思路。相關研(yan)究(jiu)論文(wen)已發(fa)表于(yu)《光(guang)》期刊。

　　“圖像(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)不(bu)是(shi)憑空得(de)到的(de)(de)(de)(de)(de)，而是(shi)成像(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)設備獲得(de)的(de)(de)(de)(de)(de)，傳(chuan)統方(fang)法往(wang)往(wang)不(bu)能提供最好的(de)(de)(de)(de)(de)成像(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)質量。在(zai)人類(lei)認(ren)知(zhi)圖像(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)之前，在(zai)成像(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)信號轉(zhuan)化為(wei)圖像(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)的(de)(de)(de)(de)(de)過程中，會損失很多關鍵信息，人工智能技術可以突(tu)破(po)這(zhe)一(yi)瓶頸。”論(lun)文第一(yi)作者、中科(ke)院自動化研(yan)究所副研(yan)究員王(wang)坤告訴《中國科(ke)學報》，通過建立新的(de)(de)(de)(de)(de)AI模(mo)型，把原始(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)物理信號轉(zhuan)化為(wei)更(geng)(geng)加精確、更(geng)(geng)高(gao)分辨、更(geng)(geng)少偽(wei)影、更(geng)(geng)高(gao)信噪(zao)比的(de)(de)(de)(de)(de)高(gao)質量圖像(xiang)(xiang)(xiang)(xiang)，無論(lun)是(shi)“人腦”還是(shi)“機器腦”，都(dou)可以更(geng)(geng)好地(di)識別、認(ren)知(zhi)和學習，這(zhe)就是(shi)此項研(yan)究帶來的(de)(de)(de)(de)(de)最本質的(de)(de)(de)(de)(de)創新。

　　一項極具(ju)挑戰(zhan)性的工作

　　腫(zhong)瘤(liu)的(de)早期發現并(bing)不容(rong)易，特別是某(mou)些惡(e)性腫(zhong)瘤(liu)，潛伏(fu)期甚至長達(da)20年，當身(shen)體發出(chu)警報時，往往已經走到(dao)了中晚(wan)期。如何(he)實現早期微小腫(zhong)瘤(liu)的(de)精準檢測，及時觀測到(dao)腫(zhong)瘤(liu)細胞剛(gang)出(chu)現時產生的(de)某(mou)些特異性蛋白、酶甚至RNA，一直是科(ke)學家探索和研究的(de)方向。

　　“不過(guo)，在現實的(de)(de)(de)物理世界中，能(neng)(neng)夠提供如此高靈(ling)敏度的(de)(de)(de)成(cheng)像媒介并不多。”王坤(kun)坦言(yan)，目前公(gong)認最(zui)好的(de)(de)(de)是(shi)高能(neng)(neng)伽馬射線(xian)和無(wu)輻射的(de)(de)(de)光子(zi)，但是(shi)基于伽馬探測(ce)的(de)(de)(de)放射性核(he)素(su)成(cheng)像成(cheng)本高，難以普及;光學成(cheng)像成(cheng)本低(di)廉，但大(da)都是(shi)二維(wei)圖(tu)像，缺乏(fa)三維(wei)信息。

　　“我們用人工智(zhi)能(neng)解(jie)決的就是光學成像(xiang)難以(yi)三維定量的問題。”王坤說，“也就是既(ji)可以(yi)高(gao)(gao)靈敏度地(di)看到(dao)有沒有腫(zhong)瘤，是哪種分(fen)子類(lei)型的腫(zhong)瘤，還可以(yi)高(gao)(gao)精(jing)確度地(di)知道腫(zhong)瘤在哪里(li)，有多大規(gui)模。”

　　王(wang)坤(kun)提到的(de)(de)光(guang)(guang)學成像(xiang)是(shi)(shi)指生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)自發(fa)光(guang)(guang)斷層(ceng)成像(xiang)技(ji)術，該(gai)技(ji)術是(shi)(shi)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)醫學成像(xiang)的(de)(de)重要(yao)手段，廣(guang)泛(fan)應用于疾病動物(wu)(wu)模型的(de)(de)影像(xiang)學研究。然而，由于光(guang)(guang)子(zi)在生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)體內具有非均勻化的(de)(de)高(gao)散射和(he)高(gao)吸(xi)收的(de)(de)物(wu)(wu)理特(te)性(xing)，通過探測動物(wu)(wu)體表的(de)(de)發(fa)光(guang)(guang)光(guang)(guang)斑(ban)來(lai)逆向重建出生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)體內的(de)(de)光(guang)(guang)源位(wei)置(即(ji)腫瘤位(wei)置)，是(shi)(shi)一項極具挑(tiao)戰(zhan)性(xing)的(de)(de)工(gong)作。

　　清華大(da)學(xue)醫學(xue)院生(sheng)物醫學(xue)工程系研究員羅建(jian)文告訴《中國科學(xue)報(bao)》，此前，光(guang)(guang)學(xue)斷層(ceng)重建(jian)問題(ti)(ti)大(da)多(duo)是(shi)基(ji)于模型的(de)方法(fa)，包括正問題(ti)(ti)和逆問題(ti)(ti)的(de)求解。正問題(ti)(ti)的(de)求解一般是(shi)利用輻(fu)射傳輸方程或者(zhe)擴(kuo)散方程等模型來(lai)模擬光(guang)(guang)子在組(zu)織體中的(de)傳播過程，進而得(de)到系統矩陣;逆問題(ti)(ti)的(de)求解大(da)多(duo)采用一些優(you)化方法(fa)，來(lai)獲得(de)體內(nei)光(guang)(guang)源的(de)具體信息，如位置、形態(tai)、強度(du)等。

　　“然而，這(zhe)種基于(yu)模(mo)型的(de)方法，勢(shi)必(bi)會受到模(mo)型近似的(de)影響，導(dao)致重建精(jing)度(du)降低。”羅(luo)建文(wen)強調。據了解，正問題和逆(ni)問題求(qiu)解的(de)兩種誤差(cha)(cha)疊加在一起，最終(zhong)導(dao)致光學(xue)斷層成(cheng)像對于(yu)動物體(ti)內腫(zhong)瘤的(de)三維定位具有數百(bai)微米到1毫米的(de)誤差(cha)(cha)。

　　機器(qi)學習帶來(lai)突破

　　為(wei)減少誤差(cha)，王坤所(suo)在(zai)團(tuan)隊提(ti)出基于(yu)機器(qi)學習的(de)AI重(zhong)(zhong)建(jian)：完全舍棄構(gou)(gou)建(jian)前向(xiang)模(mo)型去(qu)描(miao)述光子在(zai)生物(wu)(wu)體(ti)內(nei)的(de)傳播，通過(guo)(guo)構(gou)(gou)建(jian)大量的(de)仿真(zhen)數據集(ji)(ji)，在(zai)仿真(zhen)數據上確定動物(wu)(wu)體(ti)表(biao)的(de)光斑(ban)和體(ti)內(nei)的(de)光源(yuan)，再通過(guo)(guo)該數據集(ji)(ji)訓練計(ji)算機智能化學習體(ti)表(biao)光斑(ban)和體(ti)內(nei)光源(yuan)的(de)非線性關(guan)系，從而構(gou)(gou)建(jian)出適用于(yu)生物(wu)(wu)自(zi)發(fa)光斷(duan)層成(cheng)像的(de)AI模(mo)型，最終三(san)維(wei)重(zhong)(zhong)建(jian)活體(ti)動物(wu)(wu)荷(he)瘤模(mo)型內(nei)的(de)腫瘤三(san)維(wei)分(fen)布。

　　“此項研(yan)究首(shou)次將機器學(xue)(xue)習中的多層感知(zhi)機方(fang)法(fa)應(ying)用于光(guang)學(xue)(xue)斷(duan)層重建(jian)，并且提出了自(zi)己的數據集構(gou)造(zao)方(fang)法(fa)，實現(xian)了直(zhi)接由(you)數據到結(jie)果的跨(kua)模(mo)型創新框架(jia)，使得重建(jian)定位誤差縮小到傳(chuan)統方(fang)法(fa)的十分之一，同時這也提示(shi)了可以用人工智能方(fang)法(fa)去解決光(guang)學(xue)(xue)斷(duan)層重建(jian)問題。”羅建(jian)文(wen)評價道。

　　不過，王坤強(qiang)調，生物(wu)自發光斷層成像涉及到腫瘤細胞的(de)(de)(de)基因編輯和改造，所以(yi)只能用在動物(wu)身上，不能用于人(ren)體(ti)，但是他們發展出的(de)(de)(de)基于AI的(de)(de)(de)光學三(san)維重(zhong)建方(fang)法具有推廣性，理論(lun)上可以(yi)用在其它光學分(fen)子影像的(de)(de)(de)成像技術上，例如(ru)激發熒光成像、近紅外成像等等。因此，該方(fang)法本身具有很(hen)好的(de)(de)(de)臨(lin)床轉化應用能力。

　　數(shu)據收集與分(fen)析面臨(lin)挑戰

　　機器學習的基礎是數據，而對于生物醫學成像來(lai)說，構建(jian)大數據集(ji)是非常(chang)困難的事(shi)情(qing)。

　　“比如(ru)我們的(de)(de)這個(ge)(ge)(ge)研究，構建(jian)了(le)近8000個(ge)(ge)(ge)腦膠質瘤荷瘤的(de)(de)小(xiao)鼠模(mo)(mo)型來訓練我們的(de)(de)機器學習(xi)模(mo)(mo)型。如(ru)果真的(de)(de)讓生物學家去一個(ge)(ge)(ge)個(ge)(ge)(ge)構建(jian)原位腦膠質瘤小(xiao)鼠模(mo)(mo)型，需要很(hen)長時間，并(bing)投入巨大的(de)(de)人力和財力，是非常(chang)不(bu)切實際的(de)(de)。”王坤說。

　　“我們構建的(de)仿(fang)真數據，達到了(le)非常高的(de)精(jing)度，很好(hao)地模擬了(le)現(xian)實的(de)腫瘤(liu)動物(wu)。”王坤(kun)表(biao)示，他(ta)們用生(sheng)物(wu)學家構建的(de)真實腦膠(jiao)質(zhi)瘤(liu)小(xiao)(xiao)鼠來驗證訓練出(chu)來的(de)人(ren)工(gong)智能(neng)模型是否精(jing)確(que)可(ke)靠，最終(zhong)結果表(biao)明，新型人(ren)工(gong)智能(neng)方法對于腦膠(jiao)質(zhi)瘤(liu)的(de)三維(wei)定位誤(wu)差均(jun)小(xiao)(xiao)于80微(wei)米(mi)，而傳統方法的(de)定位誤(wu)差為350微(wei)米(mi)以(yi)上(shang)。

　　不過，在實(shi)際臨床應用中，數(shu)(shu)(shu)據的收(shou)集和解析并(bing)不容(rong)易。羅建文表示，機器學(xue)習(xi)(xi)特(te)別(bie)是深度學(xue)習(xi)(xi)，最重(zhong)要的就(jiu)是數(shu)(shu)(shu)據，包括(kuo)數(shu)(shu)(shu)據的質量和數(shu)(shu)(shu)量。目前在醫(yi)學(xue)成像領域，雖然收(shou)集到(dao)大量的數(shu)(shu)(shu)據比較容(rong)易，但是這些數(shu)(shu)(shu)據被標記(ji)后(hou)才能用于(yu)建模，受(shou)個體差異影響很大。由于(yu)不同醫(yi)生的診斷結果不同，數(shu)(shu)(shu)據的質量會受(shou)到(dao)影響，用它(ta)訓練出(chu)的網絡就(jiu)會存在問題(ti)。

　　同(tong)(tong)時，羅建文表示，在診(zhen)斷、治療(liao)、預后等一(yi)系列環節中，對于一(yi)些疾病的(de)(de)定性描述，不(bu)同(tong)(tong)的(de)(de)醫(yi)生也存(cun)在很(hen)大的(de)(de)自(zi)由度(du)，很(hen)難統一(yi)說法(fa);不(bu)同(tong)(tong)品牌(pai)甚至同(tong)(tong)一(yi)品牌(pai)但不(bu)同(tong)(tong)型號的(de)(de)醫(yi)療(liao)設備采集到的(de)(de)圖像，也存(cun)在較大差異。這些不(bu)統一(yi)的(de)(de)數據，都會影響(xiang)深度(du)學習(xi)的(de)(de)分析結果。

　　“還有(you)一(yi)(yi)(yi)個重要(yao)的(de)因素就是模型的(de)因果(guo)性(xing)和可解釋(shi)性(xing)。”羅建(jian)(jian)文(wen)強調，“醫學(xue)與人的(de)生(sheng)命(ming)息息相(xiang)關，所以做任何(he)一(yi)(yi)(yi)件(jian)事(shi)都(dou)要(yao)有(you)理(li)有(you)據，都(dou)要(yao)有(you)因果(guo)推論的(de)關系。但是，做機器學(xue)習模型時，很容易陷(xian)入直(zhi)接對相(xiang)關性(xing)進(jin)行建(jian)(jian)模的(de)陷(xian)阱。相(xiang)關性(xing)建(jian)(jian)模涉及(ji)的(de)兩個因素未必有(you)直(zhi)接的(de)因果(guo)關系。得出的(de)模型，如何(he)解釋(shi)其結果(guo)的(de)意(yi)義，是一(yi)(yi)(yi)個很難處理(li)的(de)事(shi)情。”

　　臨床任重道遠

　　在羅建文看來，深度學習擅長處(chu)理的就(jiu)是(shi)高(gao)維度、稀疏的信號，圖像(xiang)就(jiu)是(shi)這(zhe)些信號中一種(zhong)有(you)代表性的形式(shi)，因此，AI在醫學影(ying)像(xiang)處(chu)理上的應用(yong)必然是(shi)一個熱(re)點(dian)方向。

　　“醫學(xue)影(ying)像(xiang)處理(li)的(de)典型(xing)問題(ti)包括影(ying)像(xiang)分類、目標檢(jian)測、圖像(xiang)分割(ge)和影(ying)像(xiang)檢(jian)索(suo)等，都(dou)能(neng)對應(ying)到日常臨床應(ying)用里的(de)一些痛點或比(bi)較浪費人力的(de)問題(ti)。”羅建文建議，影(ying)像(xiang)醫師應(ying)該投入(ru)到AI技術(shu)的(de)學(xue)習和應(ying)用中，AI技術(shu)也許很(hen)快就(jiu)能(neng)協助影(ying)像(xiang)醫生完成一部分工(gong)作，也有潛(qian)力使現(xian)有的(de)工(gong)作得到提(ti)升。

　　不(bu)過，上海中醫藥大學附屬曙光醫院放(fang)射科主任詹松(song)華站(zhan)在(zai)醫生(sheng)的(de)角度表(biao)示(shi)，AI在(zai)發現病變(bian)方面肯定大有(you)作為(wei)，但是(shi)(shi)代替醫生(sheng)來處理，很難。“發現病變(bian)特(te)點，然后區別正常(chang)和(he)異常(chang)，到底是(shi)(shi)炎癥還是(shi)(shi)腫(zhong)瘤，最終還是(shi)(shi)由(you)醫生(sheng)來做診斷(duan)。”

　　詹松華認為(wei)，AI用于(yu)生物醫學影像的(de)方向(xiang)是(shi)(shi)對的(de)，但(dan)是(shi)(shi)目前需(xu)(xu)要(yao)(yao)更多的(de)科研投入，需(xu)(xu)要(yao)(yao)將(jiang)醫師和工程師很(hen)好地整合(he)起來，AI人(ren)士需(xu)(xu)要(yao)(yao)傾聽臨床的(de)聲音，了解醫生的(de)切(qie)實需(xu)(xu)求(qiu)。另外，AI解決(jue)假陰性率是(shi)(shi)關(guan)鍵，要(yao)(yao)提高AI機器判斷的(de)確定(ding)性，從而為(wei)醫生省(sheng)時節(jie)力。