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　　4月9日晚(wan)，中國工程院院士、南開大學校長曹(cao)雪(xue)濤在《自然—免疫學綜述》在線發表了題為《新冠肺炎的免疫病理及其(qi)對于治(zhi)療的啟示》的評述文章。

　　據悉(xi)，《自然—免疫學(xue)綜述》隸(li)屬自然出版集團，會定(ding)向(xiang)(xiang)向(xiang)(xiang)有學(xue)術影響力(li)的著名科學(xue)家約稿(gao)。

　　此前，曹雪濤已分別于2015年和(he)2019年在該雜志(zhi)應邀發表兩篇綜(zong)(zong)述性評(ping)論長文。其中，2015年發表的綜(zong)(zong)述為(wei)我國(guo)學者在此期(qi)刊發表的第一(yi)篇綜(zong)(zong)述性評(ping)論長文。

　　此次評述發(fa)表的寓意如何?應該從(cong)免疫學(xue)的哪(na)些角度去(qu)研究新(xin)冠肺(fei)炎的機(ji)理和治療問題?對全球抗擊(ji)新(xin)冠肺(fei)炎疫情有何建議?《中(zhong)國科(ke)學(xue)報》專訪了(le)曹雪濤，請他就(jiu)相關(guan)問題作出(chu)解答。

　　《中國科(ke)學(xue)報》：《自然(ran)—免疫學(xue)綜述(shu)》何(he)時向您提出了(le)此次(ci)約稿(gao)?約稿(gao)的(de)背景和(he)要(yao)求是(shi)什么?

　　曹(cao)雪濤：3月16日雜志向我約(yue)稿，那時英國的(de)新(xin)冠肺炎疫情開始受到各方關注。大家(jia)在討論如何應對的(de)過程中，越來(lai)越意識到借鑒中國疫情防控(kong)措施與經驗的(de)重要性(xing)。

　　特(te)別是他們(men)陸續(xu)看到中國在重(zhong)癥新(xin)冠肺炎患者臨床(chuang)治(zhi)(zhi)療方(fang)面的報道，這(zhe)部分重(zhong)癥患者怎么治(zhi)(zhi)好的、用(yong)了什么方(fang)法(fa)，學界(jie)非常感興(xing)趣(qu)。

　　因此，他們希望我從(cong)免疫(yi)學的角度向國際同行介紹(shao)新冠肺(fei)炎的免疫(yi)病理特點(dian)以(yi)及對臨床治療和相(xiang)關藥物研(yan)發(fa)的啟示。

　　《中(zhong)國科學報(bao)》：有(you)別于之前的(de)綜述長文，這篇評(ping)述為何僅2頁?您(nin)想通過這篇評(ping)述，陳述什么觀點?

　　曹雪(xue)濤：這是(shi)一(yi)篇簡(jian)要(yao)評述(shu)，而不(bu)是(shi)綜述(shu)，這個(ge)雜(za)(za)志很少刊發評述(shu)文體。雜(za)(za)志是(shi)希望盡快及(ji)時介(jie)紹(shao)新冠肺炎某(mou)一(yi)專題方面的相關情(qing)況，供生物(wu)醫學界同行(xing)參(can)考。

　　其(qi)實(shi)，目(mu)前很多雜(za)志(zhi)都開設了新冠肺炎(yan)特殊欄目(mu)，甚至(zhi)是(shi)投稿(gao)的(de)綠色通(tong)道(dao)。

　　新(xin)冠肺炎(yan)(yan)是全人類面對的(de)共同挑戰(zhan)，因此(ci)雜志方面提出要求(qiu)，希(xi)望能(neng)夠簡潔明了，快點寫好。具(ju)體要求(qiu)是1500字(zi)以內(nei)、10篇(pian)參(can)考文獻(xian)。我(wo)在寫稿(gao)的(de)過(guo)程中，新(xin)冠肺炎(yan)(yan)相關的(de)新(xin)文章接二連三地發(fa)表，陸陸續(xu)續(xu)我(wo)寫了3000多字(zi)，最后只能(neng)刪(shan)減。

　　所以我(wo)在評述最后(hou)的致謝中說(shuo)明，由于(yu)字(zi)數限制(zhi)，對(dui)未能引用的研(yan)究成果表示歉意。

　　在這篇評述中集(ji)中寫(xie)了一(yi)個主題，即免疫(yi)在新(xin)冠肺炎的(de)發病(bing)和(he)治療中起(qi)什(shen)么(me)作用(yong)，圍繞免疫(yi)病(bing)理，討論(lun)免疫(yi)調節怎(zen)么(me)影(ying)響新(xin)冠肺炎的(de)轉歸和(he)治療，從(cong)而(er)進一(yi)步探(tan)索(suo)新(xin)冠肺炎治療的(de)新(xin)靶標和(he)干(gan)預的(de)新(xin)途徑。

　　《中國科學(xue)報》：評述(shu)中，關(guan)于中醫藥治療(liao)新(xin)冠肺炎療(liao)效(xiao)的(de)內(nei)容，您引用了(le)個人與鐘南山院士交流的(de)觀點，并做(zuo)了(le)標注，這是否(fou)有特殊(shu)原(yuan)因?

　　曹(cao)雪濤：這部分內容，雖然在文中就一句話，其實是用精煉(lian)的語言，表達(da)了一個(ge)態度。

　　中(zhong)醫藥確實為抗擊新冠肺炎疫情發揮(hui)了作用。我和張(zhang)伯禮院士(shi)經常交(jiao)流，他(ta)一直在臨床一線應用中(zhong)醫藥成果治療(liao)各個(ge)階段的新冠肺炎患者，取得(de)了令(ling)人矚目的臨床效果。

　　我與鐘南(nan)山院士溝通，從他那里(li)獲(huo)悉，他的(de)(de)團隊在體外實驗證明中藥能抑(yi)制新(xin)冠病(bing)毒復制及其誘導的(de)(de)炎癥因子產生(sheng)的(de)(de)基礎上(已發表文章)，通過雙盲對(dui)照試驗，在臨床上也看到(dao)了療(liao)效(即將(jiang)發表文章)。

　　于是，雜志(zhi)同意在文中(zhong)注明(ming)中(zhong)醫藥(yao)治療新冠肺炎有臨(lin)床療效，但當時沒有正式發表(biao)的臨(lin)床療效論文可供引用，經與雜志(zhi)編輯部溝通，決(jue)定采取(qu)與鐘南山院士(shi)“個人交流”的方式。

　　文中(zhong)(zhong)以鐘南(nan)山(shan)院士(shi)全(quan)名的形式引(yin)用標注(zhu)，我(wo)想這(zhe)反映出了鐘南(nan)山(shan)院士(shi)作為一位中(zhong)(zhong)國(guo)臨(lin)床專家的巨大國(guo)際影響力，也體現了中(zhong)(zhong)醫藥在國(guo)際學界越來越受到關注(zhu)。

　　《中國科(ke)學報》：自(zi)新冠肺炎疫情暴(bao)發(fa)以來，您都參與了(le)哪些(xie)相關的研究(jiu)工作(zuo)?

　　曹雪濤：我一直關注著(zhu)新(xin)冠肺(fei)炎(yan)相關研(yan)究進展，包括病(bing)毒(du)學(xue)、免疫學(xue)、病(bing)理(li)學(xue)以(yi)及含抗體和疫苗(miao)在內的藥物研(yan)發，因為(wei)感(gan)染(ran)免疫也(ye)是(shi)我的研(yan)究領(ling)域(yu)。

　　在(zai)疫情早期(qi)，因條件所(suo)限我(wo)的實(shi)驗室(shi)并沒(mei)有(you)開展新冠病毒的相(xiang)關(guan)(guan)研究，但我(wo)一直與許多開展相(xiang)關(guan)(guan)研究的實(shi)驗室(shi)和人(ren)員保持交(jiao)流(liu)并提(ti)供(gong)咨詢指導(dao)，給他們提(ti)一些思(si)路建議。

　　目(mu)前，我的團隊成員與醫院合作正在研究免疫炎癥因子與新冠肺炎病理(li)機(ji)制，也與國際同行保持著學術交(jiao)流。

　　此(ci)外，我在2月中下旬給中國(guo)工(gong)程院遞交過兩(liang)個新冠肺炎疫情防控(kong)的政策建言。其(qi)一是(shi)關于建立疫情防控(kong)預警預測國(guo)家科技(ji)機構的建議。

　　在本次(ci)新(xin)冠肺(fei)炎疫(yi)情中(zhong)，社會(hui)廣(guang)泛(fan)關注“疫(yi)情發展態勢”，以及決(jue)策層面如何解(jie)答“哪些防控策略(lve)與干(gan)預措施有效(xiao)可行且效(xiao)率較高(gao)”，“前瞻性預判疾控資(zi)源保(bao)障需求并動態優化部署”等。

　　實踐證(zheng)明，疫(yi)情參(can)數及時(shi)采集、相應流行病(bing)學(xue)(xue)數學(xue)(xue)模型分(fen)析與醫學(xue)(xue)大數據技(ji)術(shu)體(ti)系合理應用等相結合，可(ke)以(yi)為這些問(wen)題的(de)解答與疫(yi)情的(de)防控提供(gong)前瞻性預警(jing)預判。

　　我(wo)們應該有(you)(you)這樣專門的科技(ji)機(ji)構，考慮到(dao)新冠(guan)肺炎疫情全(quan)球大流行的趨勢，成立(li)國際聯合(he)研究中(zhong)心也很有(you)(you)必要(yao)。這不(bu)僅可以彰(zhang)顯(xian)中(zhong)國實力(li)，也有(you)(you)利(li)于合(he)作共贏，造(zao)福全(quan)人類。

　　其二是關(guan)于現階段新冠肺炎疫(yi)情防(fang)控中境外(wai)疫(yi)情應對、科技攻關(guan)、衛生應急(ji)管(guan)理體(ti)系(xi)相(xiang)(xiang)關(guan)問(wen)題的思考(kao)與建議(yi)，同時建議(yi)國家(jia)層(ceng)面長期堅持新冠病毒的相(xiang)(xiang)關(guan)研究。

　　我建(jian)議成立(li)一(yi)個(ge)專門實驗室或委托現有國(guo)家重點實驗室，長期穩定(ding)地研(yan)(yan)究冠狀病毒的病原學、免疫學、疫苗(miao)研(yan)(yan)發、抗體研(yan)(yan)制等一(yi)系列問(wen)題。

　　這不僅僅是中國(guo)所(suo)需(xu)，也是世界所(suo)需(xu)。中國(guo)的科學(xue)研究，一定要站在國(guo)際(ji)大背景下去談創新與實踐(jian)。

　　《中國(guo)科學報》：新冠肺炎患(huan)者機體(ti)出現的(de)免疫反應，是保護性的(de)還是致病(bing)(bing)性的(de)?有研究提示新冠病(bing)(bing)毒(du)的(de)抗(kang)體(ti)依賴性增強作(zuo)用(ADE)，對此您認為這會給(gei)疫苗開發和(he)抗(kang)體(ti)治療帶來(lai)怎樣的(de)問題?

　　曹(cao)雪濤：感染新冠病毒后(hou)，機體(ti)早(zao)期啟動(dong)的天然免(mian)疫反應起清除病毒的作用，也就是說早(zao)期的免(mian)疫應答反應肯定是保(bao)護(hu)性的，因此出現了輕(qing)癥患者很快痊愈的情形。

　　但是(shi)，當免疫(yi)過度(du)(du)活化，特別是(shi)病毒沒(mei)控(kong)制住(zhu)(突破了免疫(yi)防(fang)線)，就會導致免疫(yi)系統破壞(huai)，從而引發過度(du)(du)的(de)炎癥(zheng)反(fan)應。

　　過(guo)度炎癥反應和免(mian)疫(yi)紊亂會損(sun)傷肺(fei)部等(deng)自身組(zu)織(zhi)，導(dao)致(zhi)免(mian)疫(yi)病理(li)發生。

　　相(xiang)較于其他病毒感染(ran)7~10天即可(ke)產生大量抗(kang)體(ti)，新冠病毒的(de)抗(kang)體(ti)產生需(xu)要更長的(de)時(shi)間。新冠病毒抗(kang)體(ti)在(zai)體(ti)內存在(zai)多久、能不能起保護作用，尚待進一步研究(jiu)。

　　目前一些研究提示，中老(lao)年新冠病毒感染(ran)者體內抗(kang)體產(chan)生水平較高，但往往中老(lao)年人群(qun)中發展為(wei)重(zhong)癥的較多。

　　此外，還有兩項臨(lin)床分(fen)析稱，新(xin)冠病毒抗體水平產生越(yue)高的人，病程惡(e)化程度越(yue)高、比例越(yue)大，這(zhe)提示可能存在新(xin)冠病毒ADE效應。

　　因(yin)此(ci)，新冠(guan)病毒(du)抗體(ti)的(de)保護(hu)性(xing)和致病性(xing)，都是值得深入研究(jiu)的(de)，這是疫苗(miao)研發(fa)和基于抗體(ti)治療(liao)需要關(guan)注的(de)一個很重要的(de)問題。例如登(deng)革熱病毒(du)、呼吸道(dao)合胞病毒(du)有ADE效應，其疫苗(miao)研發(fa)始(shi)終存(cun)在難題。

　　其(qi)實，病毒的疫(yi)苗(miao)研發(fa)和抗體治療(liao)一(yi)直面臨病毒變異、病毒免疫(yi)原性弱(ruo)導(dao)致(zhi)抗體療(liao)效欠佳、抗體結合后(hou)不殺(sha)傷(shang)病毒反而加強病毒感染ADE效應的挑(tiao)戰。

　　從(cong)這方面考慮，需要更(geng)多的(de)獨(du)立(li)大(da)樣本臨床研究來證(zheng)實或排(pai)除(chu)新冠病毒ADE的(de)可能性(xing)。

　　《中國科學報》：針對重癥新冠肺(fei)炎患者(zhe)的細胞(bao)因子風暴問題，目前都有哪(na)些治療方(fang)法?

　　曹雪濤(tao)：細胞(bao)因子(zi)風暴(bao)是重(zhong)癥新冠(guan)肺(fei)炎(yan)的一(yi)個(ge)重(zhong)要致病因素。IL-6水平(ping)升高是嚴(yan)重(zhong)新冠(guan)肺(fei)炎(yan)合并ARDS患者預后不良的一(yi)個(ge)指標(biao)，中國(guo)科大組織的臨床試驗表明，針對IL-6受體靶向單克隆抗(kang)體療法有效，很(hen)多歐(ou)洲國(guo)家在模仿應用。

　　這提示，中和單克(ke)隆抗體對抗其(qi)他促炎細胞(bao)因子可能也有(you)用，潛在的靶(ba)點包括IL-1、IL-17及其(qi)各(ge)自受體。

　　此外，細胞(bao)因子(zi)下(xia)游信號(hao)元件的(de)小分子(zi)抑制劑可(ke)能(neng)有希望(wang)阻止細胞(bao)因子(zi)風暴(bao)相關的(de)免疫反(fan)應。針(zhen)對細胞(bao)因子(zi)風暴(bao)的(de)治(zhi)療可(ke)以(yi)借鑒CART細胞(bao)治(zhi)療。

　　我們還在重癥新冠(guan)肺炎患(huan)者中觀察(cha)到補體系統激活，這表明如(ru)果使用(yong)補體抑制劑，可能會減弱炎癥損傷。希望(wang)這些方法(fa)能被批準用(yong)于臨床(chuang)試(shi)驗，造福患(huan)者。

　　《中國科學報》：您在評述中提到新冠病毒涉及(ji)神經內分泌(mi)—免疫相互作用，這是什么概念?

　　曹(cao)雪濤：眾(zhong)所周知，病毒(du)感(gan)染后天然免(mian)疫應答釋(shi)放(fang)的(de)細胞因子，可(ke)誘導神經(jing)內分泌(mi)(mi)系統釋(shi)放(fang)糖皮質激素和其他神經(jing)多(duo)肽，從而調控免(mian)疫應答，這涉及(ji)神經(jing)內分泌(mi)(mi)系統和免(mian)疫系統相互作用的(de)應激性紊亂。

　　新冠(guan)病毒(du)已從人體(ti)的呼吸道(dao)、糞便、淚液等樣本(ben)中(zhong)分離出來，也(ye)就是(shi)說病毒(du)感染(ran)了多個組織器(qi)官。

　　近日美國報道發現一名新冠病(bing)(bing)毒感(gan)染(ran)者(zhe)的腦部受損，那么新冠病(bing)(bing)毒是否能(neng)感(gan)染(ran)中樞神(shen)經系統，是否能(neng)促(cu)進(jin)炎(yan)癥誘導(dao)的病(bing)(bing)理(li)神(shen)經內分泌(mi)介質的釋放，影響呼吸功能(neng)和ARDS的發病(bing)(bing)機制，是促(cu)進(jin)患(huan)者(zhe)康復還是導(dao)致病(bing)(bing)情惡化，都(dou)值得(de)研究(jiu)。

　　《中國科學報》：全球(qiu)抗擊新冠肺(fei)炎疫情將是一場持久戰(zhan)。對此，您有(you)什么建議?

　　曹雪濤：在(zai)新(xin)冠肺炎目(mu)前全球大流行(xing)的背景下，我們還沒有找到抗擊(ji)新(xin)冠病(bing)毒的特(te)效藥。

　　我國(guo)之所(suo)以(yi)控(kong)制(zhi)(zhi)(zhi)住了疫情(qing)，最突出的(de)還(huan)是(shi)我們的(de)社會組織力(li)，黨(dang)中央國(guo)務院一(yi)聲令下(xia)，社會各組織積極響應號召，全國(guo)范圍內(nei)務實參與，同(tong)時科技攻關(guan)及時跟上，及時控(kong)制(zhi)(zhi)(zhi)住了疫情(qing)蔓延，這種制(zhi)(zhi)(zhi)度(du)優(you)勢是(shi)國(guo)外(wai)難以(yi)比擬(ni)的(de)。

　　抗擊疫情，我(wo)們面(mian)臨很多難(nan)題。除了前面(mian)提到的種(zhong)種(zhong)不確定，我(wo)們還需要尋找(zhao)新冠肺(fei)炎病(bing)情惡化的危險因素以及預(yu)判性生物標志物。

　　這樣一旦感染者確診，我們通過標志物的檢測，能在一定(ding)程度(du)上推斷其病情惡(e)化的程度(du)，從而有助于早干預早治療。

　　而解決這些難題，自主創(chuang)新與國際科(ke)技合作顯得(de)尤(you)為重(zhong)要。

　　利用(yong)網絡開展世界多中心的合作(zuo)(zuo)，圍繞重點(dian)難點(dian)科學(xue)問題開展聯(lian)合研究，這(zhe)(zhe)不僅需要我(wo)們在抗擊(ji)疫(yi)情時聯(lian)合起來，疫(yi)情結(jie)束后，我(wo)們也(ye)應繼續這(zhe)(zhe)種合作(zuo)(zuo)，一起去解決更多的生物醫(yi)學(xue)領域的科學(xue)難題。