中國教育在線
如果說抑郁癥是困擾著全球3億多(duo)人的(de)(de)“烏(wu)云”，那快(kuai)速抗抑郁藥(yao)物氯(lv)胺酮(Ketamine)則是有(you)望驅散烏(wu)云的(de)(de)“曙光”。除(chu)了快(kuai)速起效外，氯(lv)胺酮在(zai)臨床上的(de)(de)另一個重要(yao)特性(xing)是藥(yao)效時長可達其(qi)自(zi)身半衰期的(de)(de)近100倍。
針對這一不同尋常的“超長待(dai)機”現象，浙(zhe)江大(da)(da)學教授(shou)胡海嵐團(tuan)隊(dui)展(zhan)開(kai)了深入研究(jiu)(jiu)，最(zui)終在(zai)分子(zi)機制層面找到了原因：氯胺(an)酮分子(zi)通過“滯留(liu)”于(yu)大(da)(da)腦反(fan)獎賞(shang)中心——外側韁核(he)神經元(yuan)上(shang)的谷(gu)氨酸受(shou)體(ti)，免于(yu)被(bei)快速代謝，從而(er)持續阻斷外側韁核(he)神經元(yuan)的簇狀(zhuang)放電，達到長效(xiao)抗抑郁效(xiao)果(guo)。相(xiang)關研究(jiu)(jiu)成果(guo)10月18日發表于(yu)《自然(ran)》。
這是研究(jiu)團隊繼2018年在《自然》揭示氯(lv)胺(an)(an)(an)酮(tong)的(de)(de)快速起效(xiao)(xiao)機(ji)制后，進一步(bu)對氯(lv)胺(an)(an)(an)酮(tong)的(de)(de)長(chang)效(xiao)(xiao)抗(kang)抑郁機(ji)制進行闡述。這一研究(jiu)不但讓人們更(geng)加全面地認識了氯(lv)胺(an)(an)(an)酮(tong)抗(kang)抑郁作(zuo)用的(de)(de)腦機(ji)制，而且為優化(hua)氯(lv)胺(an)(an)(an)酮(tong)的(de)(de)臨床(chuang)用藥策略(lve)和(he)新型(xing)藥物(wu)的(de)(de)設計提(ti)供(gong)了理論指導。
氯胺酮藥力挑戰常識
藥(yao)物的(de)半(ban)(ban)衰期是決定藥(yao)效(xiao)(xiao)時(shi)長的(de)關鍵因素。通常來(lai)說，藥(yao)物在(zai)體(ti)(ti)內(nei)的(de)半(ban)(ban)衰期越(yue)長，其藥(yao)力越(yue)持(chi)久。比如，咖(ka)(ka)啡因在(zai)人體(ti)(ti)內(nei)的(de)半(ban)(ban)衰期為4到6小時(shi)，即4到6小時(shi)后體(ti)(ti)內(nei)咖(ka)(ka)啡因含量減少到原(yuan)來(lai)的(de)一(yi)半(ban)(ban)。當(dang)我們喝(he)下一(yi)杯咖(ka)(ka)啡，它(ta)的(de)提神效(xiao)(xiao)果大約可持(chi)續半(ban)(ban)天，這(zhe)與它(ta)的(de)半(ban)(ban)衰期是匹(pi)配的(de)。
但氯胺(an)酮的(de)藥(yao)力挑戰了我們的(de)常識：它(ta)的(de)半衰期比咖啡因(yin)還短，大約(yue)為3小時，而(er)其藥(yao)力可維持長達(da)一(yi)周(zhou)。因(yin)此，在(zai)臨床上，患者(zhe)并(bing)不需(xu)要頻繁用藥(yao)。多年來(lai)，科學家試圖從(cong)不同角度理解它(ta)“超長待機”的(de)原因(yin)。
胡(hu)海嵐團隊報道了一(yi)種之(zhi)前被忽(hu)略(lve)的、可能更為直接和簡(jian)單的機制。
胡海嵐團隊(dui)長期從事抑郁癥神經環路及分子機理的研(yan)(yan)究(jiu)。團隊(dui)之前的研(yan)(yan)究(jiu)發現，在抑郁狀態下(xia)，大腦外側(ce)韁核的神經元會“切換(huan)”到一種異(yi)常放(fang)電(dian)模式——簇(cu)狀放(fang)電(dian)，強烈地抑制下(xia)游的“獎賞中心(xin)”，讓人快(kuai)樂不起來。而氯胺酮就像簇(cu)狀放(fang)電(dian)的“終(zhong)止(zhi)符”，能通過結合(he)谷氨酸受體終(zhong)止(zhi)外側(ce)韁核神經元的簇(cu)狀放(fang)電(dian)，產(chan)生快(kuai)速(su)抗抑郁作用(yong)。
這(zhe)種快速抗抑(yi)郁(yu)的機(ji)理可(ke)以用(yong)來解釋(shi)其長效機(ji)制嗎?5年前《自然》的審稿人(ren)曾經這(zhe)樣追問(wen)過。胡海嵐團隊(dui)當(dang)時回(hui)復(fu)：“這(zhe)需要設計一系列新的實(shi)驗來探索。”
在“風暴中心”找到“落點”
論文(wen)第(di)一作者馬爽爽介紹，谷(gu)氨酸受體(ti)是一類離(li)子通道(dao)蛋(dan)白，它們就(jiu)像(xiang)位于細胞膜上的一扇(shan)扇(shan)門(men)(men)，平時大門(men)(men)緊(jin)閉，只有當(dang)來自上游(you)神經(jing)元的興奮信(xin)號——谷(gu)氨酸來“敲門(men)(men)”時它才會開放。通道(dao)一開，大量鈣離(li)子涌入細胞內，引(yin)發(fa)外側韁(jiang)核神經(jing)元的簇(cu)狀(zhuang)放電(dian)，進而導致抑郁樣行為。此時，氯胺酮(tong)能夠結合(he)谷(gu)氨酸受體(ti)而抑制簇(cu)狀(zhuang)放電(dian)的發(fa)生。
當研究(jiu)團隊(dui)在更長的(de)(de)時(shi)間尺度(du)上觀(guan)察，他們發現了有(you)趣的(de)(de)現象：即使(shi)在半(ban)衰期(小鼠體內約為13分(fen)鐘(zhong))過去很久之后的(de)(de)24小時(shi)，即使(shi)環境中(zhong)沒(mei)有(you)了氯(lv)胺(an)酮(tong)的(de)(de)蹤跡，仍能檢測到谷氨酸受體介導的(de)(de)簇狀放電抑制(zhi)。
于(yu)是，研(yan)究人(ren)員大(da)膽推測：這(zhe)是氯(lv)胺(an)酮(tong)把自己“藏”了起來。當(dang)氯(lv)胺(an)酮(tong)被谷氨酸受體捕獲，它并(bing)不是進入(ru)細胞內(nei)部，而是整個(ge)滯留在(zai)離子通道內(nei)。“氯(lv)胺(an)酮(tong)分子在(zai)‘風暴中心’找到了一個(ge)絕佳的(de)‘落點’，它就像卡在(zai)通道里，一方(fang)面阻止了通道的(de)打開，另(ling)一方(fang)面躲開了代謝酶的(de)作(zuo)用。”胡海(hai)嵐說。
“正(zheng)是由于這(zhe)種捕獲機制，為氯胺酮的(de)抗抑郁作用(yong)贏得了超長的(de)時(shi)間(jian)。”胡海嵐說。
為了全面驗證氯胺(an)(an)(an)酮(tong)與谷氨酸受體的(de)(de)(de)獨(du)特作用方式，研(yan)究人員在腦片(pian)上洗(xi)脫細胞外的(de)(de)(de)氯胺(an)(an)(an)酮(tong)后(hou)再次激(ji)活了外側韁核的(de)(de)(de)神經元，這時候原本嵌入(ru)在谷氨酸受體內(nei)部的(de)(de)(de)氯胺(an)(an)(an)酮(tong)就(jiu)會“脫落”下(xia)來，它(ta)對簇狀放電的(de)(de)(de)抑制作用也就(jiu)此終止(zhi)。
研究團隊層(ceng)層(ceng)深入，最終(zhong)將核心機制鎖(suo)定在(zai)了(le)兩個(ge)分子——氯胺酮與(yu)谷氨酸(suan)受體分子之間(jian)的(de)(de)互作機制上。“快速(su)抗抑郁與(yu)長效抗抑郁共(gong)享了(le)一套生物物理學機制，即(ji)氯胺酮與(yu)谷氨酸(suan)受體的(de)(de)結合，而后者(zhe)更依賴(lai)于氯胺酮對受體的(de)(de)獨特的(de)(de)阻(zu)斷方式。”胡海嵐說(shuo)。
利用動態平衡優化用藥策略
通過在體(ti)實(shi)驗，研究人(ren)員觀察(cha)到在注射(she)氯胺酮一段時間之(zhi)后(當體(ti)內氯胺酮濃(nong)度很低時)，激活外(wai)側韁(jiang)核的神經元，氯胺酮抗抑郁的時間也隨(sui)之(zhi)縮短(duan)。
受此啟(qi)發(fa)，團隊又聯想到延長(chang)氯(lv)胺(an)酮(tong)時效(xiao)的(de)一(yi)個嶄新(xin)策略——把激活外(wai)側韁核的(de)時間調(diao)整到剛剛注射完(wan)氯(lv)胺(an)酮(tong)之(zhi)后(體內(nei)氯(lv)胺(an)酮(tong)濃(nong)度仍然很高時)，結果發(fa)現(xian)抗抑郁時間明顯延長(chang)。這組雙向調(diao)控的(de)實驗(yan)提示(shi)，氯(lv)胺(an)酮(tong)的(de)藥(yao)效(xiao)時長(chang)可以被外(wai)側韁核神(shen)經元的(de)激活時機所調(diao)控。
胡海嵐將氯(lv)(lv)(lv)胺酮的(de)(de)長效抗抑郁(yu)機制提煉(lian)為一個(ge)動(dong)態(tai)平衡過程：在抑郁(yu)狀態(tai)下(xia)，大腦的(de)(de)“反獎賞中(zhong)心”——外側韁(jiang)核神經(jing)(jing)元持(chi)續(xu)激活(huo)，神經(jing)(jing)元上的(de)(de)谷氨酸受(shou)體也會處于(yu)(yu)持(chi)續(xu)打開的(de)(de)狀態(tai)。在這個(ge)打開的(de)(de)狀態(tai)下(xia)，如果(guo)環(huan)境中(zhong)氯(lv)(lv)(lv)胺酮的(de)(de)濃度(du)高于(yu)(yu)兩(liang)者的(de)(de)解(jie)(jie)離(li)常數Kd，它們傾向(xiang)于(yu)(yu)結(jie)合(he);當環(huan)境中(zhong)氯(lv)(lv)(lv)胺酮濃度(du)低于(yu)(yu)解(jie)(jie)離(li)常數Kd時，兩(liang)者就傾向(xiang)于(yu)(yu)解(jie)(jie)離(li)。通過巧妙利用這樣一個(ge)物理化(hua)學上的(de)(de)簡單原理，氯(lv)(lv)(lv)胺酮的(de)(de)作(zuo)用時間得以延長。
該研究還(huan)比較了另一種谷氨(an)酸受體阻(zu)斷劑(ji)美金剛的(de)療效(xiao)，發現它(ta)雖然(ran)有類似氯(lv)胺酮的(de)阻(zu)斷機制和親和力，但由于它(ta)的(de)解離(li)速(su)度更快，因此抗抑郁效(xiao)果短(duan)暫。
這項(xiang)基于藥代動力學和藥效學的(de)研究(jiu)揭示了(le)氯胺(an)酮(tong)獨特的(de)藥化(hua)特征，不僅為臨床(chuang)上實現更低劑量用藥、更持久療效提供(gong)了(le)理論指(zhi)導，還將(jiang)為新型抗(kang)抑郁藥物的(de)改造提供(gong)方(fang)向和依據。
相關論文信息：
//doi.org/10.1038/s41586-023-06624-1
① 凡本站注(zhu)明(ming)“稿件(jian)來源(yuan)(yuan)：中國(guo)教育在線”的所有文字、圖片和音視頻稿件(jian)，版權(quan)均屬本網所有，任何媒體、網站或個人未經(jing)本網協(xie)議(yi)授(shou)權(quan)不得轉載、鏈接(jie)、轉貼或以其他方式(shi)復制發表。已經(jing)本站協(xie)議(yi)授(shou)權(quan)的媒體、網站，在下(xia)載使用時必須(xu)注(zhu)明(ming)“稿件(jian)來源(yuan)(yuan)：中國(guo)教育在線”，違者本站將依(yi)法追究責任。
② 本站(zhan)注明稿件來(lai)(lai)源為(wei)其他媒體的文/圖等(deng)稿件均為(wei)轉(zhuan)載(zai)稿，本站(zhan)轉(zhuan)載(zai)出于(yu)非(fei)商業性的教育和科(ke)研之目(mu)的，并不意味著贊同其觀點(dian)或(huo)證實其內(nei)容(rong)的真實性。如轉(zhuan)載(zai)稿涉及版權等(deng)問題(ti)，請作(zuo)者在(zai)兩周內(nei)速(su)來(lai)(lai)電或(huo)來(lai)(lai)函聯系。