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也許是(shi)生(sheng)命本(ben)身就是(shi)敏感的(de)，才會有(you)那么多過于免疫的(de)反應。
過敏性疾(ji)病，如哮喘、過敏性鼻炎(yan)和特應性皮炎(yan)，這些過度免疫引發的疾(ji)病無疑經常會出現在你我(wo)身上，或者身邊。
北(bei)京時間(jian)2024年(nian)10月23日23時，西(xi)湖大學未(wei)來產業(ye)研(yan)究中(zhong)心、生命科學學院、西(xi)湖實驗室施一公團(tuan)隊(dui)和(he)深圳醫學科學院宿強團(tuan)隊(dui)合作在《自(zi)然(ran)》(Nature)上發(fa)表(biao)了題為(wei)《IgE介(jie)導的(de)(de)高親和(he)力受(shou)體激活的(de)(de)分子機制》的(de)(de)研(yan)究論(lun)文。
該研(yan)究首(shou)次報道了(le)人源IgE高親(qin)和力(li)受體(ti)(FcεRI)的二聚化結構，并通(tong)過多種(zhong)生(sheng)化、細胞和流式實驗(yan)，證明了(le)IgE結合(he)能誘(you)導(dao)受體(ti)從二聚體(ti)轉變為單體(ti)，同時揭示了(le)這種(zhong)構象變化對受體(ti)激活(huo)的影響。
這一發現不僅為(wei)理(li)解(jie)IgE-FcεRI在過(guo)敏(min)反應中的關鍵機(ji)制提(ti)供(gong)了重要見(jian)解(jie)，也為(wei)開(kai)發新型(xing)抗過(guo)敏(min)療法開(kai)辟了新的方向。
IgE介導的過敏反應(ying)概(gai)略示(shi)意(yi)圖
IgE是過(guo)(guo)(guo)敏(min)反(fan)應(ying)的(de)(de)(de)核心免疫球(qiu)蛋白，其(qi)與高親和(he)力受(shou)體FcεRI的(de)(de)(de)相互作用(yong)至(zhi)關(guan)重要。FcεRI由FcεRIα、FcεRIβ和(he)FcεRIγ亞基組成(cheng)，其(qi)中(zhong)α亞基負責識(shi)別(bie)IgE，β和(he)γ亞基則在受(shou)體激活后啟動下游(you)信號通路。FcεRI在肥(fei)大(da)細胞(bao)(bao)和(he)嗜(shi)堿(jian)性粒細胞(bao)(bao)表(biao)(biao)面高表(biao)(biao)達，形(xing)成(cheng)αβγ2四聚(ju)復合物(wu)。過(guo)(guo)(guo)往(wang)研究認為(wei)(wei)，過(guo)(guo)(guo)敏(min)原誘導IgE結(jie)合的(de)(de)(de)FcεRI發(fa)生(sheng)交聯，引起肥(fei)大(da)細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)脫顆粒反(fan)應(ying)，推動過(guo)(guo)(guo)敏(min)性疾病的(de)(de)(de)發(fa)生(sheng)。而靶向(xiang)破壞IgE與FcεRI結(jie)合的(de)(de)(de)藥物(wu)被認為(wei)(wei)是有效(xiao)的(de)(de)(de)抗過(guo)(guo)(guo)敏(min)治(zhi)療策略。盡管(guan)IgE與FcεRI的(de)(de)(de)識(shi)別(bie)機制(zhi)已被研究得較為(wei)(wei)清晰，但(dan)關(guan)于FcεRI的(de)(de)(de)跨膜區(qu)的(de)(de)(de)研究仍較為(wei)(wei)薄弱(ruo)。研究表(biao)(biao)明，IgE與FcεRI結(jie)合不(bu)僅影響(xiang)受(shou)體激活，還影響(xiang)肥(fei)大(da)細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)存(cun)活、分(fen)(fen)化和(he)成(cheng)熟，而IgE誘導FcεRI激活的(de)(de)(de)具體分(fen)(fen)子機制(zhi)仍不(bu)明確(que)。
IgE介導FcεRI復合物激活的(de)工作模型
研(yan)究團隊(dui)設計了(le)一系(xi)列實驗，結合生化、細(xi)胞和(he)(he)免疫等多(duo)種技術，揭(jie)示了(le)FcεRI在(zai)(zai)生理狀態下(xia)以二聚體(ti)(ti)(ti)形(xing)式存在(zai)(zai)。二聚體(ti)(ti)(ti)，顧名思(si)義(yi)，就是兩(liang)個相同的(de)(de)單體(ti)(ti)(ti)，“拼合”在(zai)(zai)一起。首先(xian)，通(tong)過分(fen)析型超速離心(AUC)和(he)(he)非(fei)變性聚丙烯酰(xian)胺(an)凝(ning)膠(Native-PAGE)分(fen)析，研(yan)究團隊(dui)發現(xian)FcεRI復(fu)合物存在(zai)(zai)單體(ti)(ti)(ti) (αβγ2) 和(he)(he)二聚體(ti)(ti)(ti) [(αβγ2)2]兩(liang)種狀態。此(ci)外，熒光壽命成像顯微鏡-熒光共振(zhen)能量(liang)轉移(FLIM-FRET)技術也(ye)檢測到了(le)在(zai)(zai)細(xi)胞膜上(shang)FCERI之間距離很近，很有可(ke)能肩并肩地以二聚體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)形(xing)式存在(zai)(zai)。后續研(yan)究表明(ming)，FcεRI的(de)(de)二聚化是由α和(he)(he)γ亞基在(zai)(zai)細(xi)胞內形(xing)成的(de)(de)四螺旋束界面(mian)介導的(de)(de)，膽(dan)固醇樣分(fen)子在(zai)(zai)穩定(ding)二聚體(ti)(ti)(ti)過程中發揮了(le)重要(yao)作(zuo)用。
進一步，研究團(tuan)隊通過體(ti)(ti)外生化和(he)體(ti)(ti)內細胞實驗(yan)，證(zheng)實IgE結合能夠促(cu)使FcεRI從二聚體(ti)(ti)狀(zhuang)態轉(zhuan)變(bian)為單體(ti)(ti)形式。
IgE的(de)(de)結合，像一把鑰匙，成為打開二聚(ju)體(ti)的(de)(de)關鍵。從結構角(jiao)度(du)看(kan)，二聚(ju)化的(de)(de)FcεRI不(bu)利于下(xia)游(you)信(xin)號(hao)的(de)(de)激(ji)活(huo)，而(er)IgE結合的(de)(de)FcεRI則以單體(ti)形式(shi)(shi)存在，這種構象(xiang)轉(zhuan)變有助于暴(bao)露FcεRIβ和(he)FcεRIγ亞基胞內段的(de)(de)ITAMs，從而(er)更有效地激(ji)活(huo)下(xia)游(you)信(xin)號(hao)通路。此后，研究團隊構建了多種穩轉(zhuan)細(xi)胞系(xi)，包括野生型 (WT-FcεRI)、組成型二聚(ju)體(ti) (GCN4-FcεRI)和(he)陰性(xing)對(dui)照 (DA-FcεRI)。利用流式(shi)(shi)細(xi)胞術、RNA測(ce)序(RNA-seq)、qPCR等多種實(shi)驗手(shou)段，系(xi)統驗證了不(bu)同狀態(tai)下(xia)FcεRI激(ji)活(huo)效應的(de)(de)差異。
最終，團隊提(ti)出(chu)了(le)IgE介導FcεRI復合物激活的工作模型，為理解IgE與FcεRI的相互作用(yong)及(ji)其在(zai)過敏反應中的作用(yong)提(ti)供了(le)全新視角。
該研(yan)究(jiu)得到了審稿人的高度評價，他們認為FcεRI二聚(ju)體的發(fa)現為IgE-FcεRI的功能研(yan)究(jiu)提(ti)供了關鍵機制見解(jie)(jie)，并稱贊此工作為未來抗過敏療法(fa)研(yan)究(jiu)奠定了重要基礎。這一突破(po)性發(fa)現，不僅為理解(jie)(jie)過敏性疾病的發(fa)病機制提(ti)供了新(xin)的視角，也(ye)為開發(fa)針(zhen)對(dui)IgE-FcεRI相互作用的治療策略提(ti)供了科學依據。
西(xi)(xi)湖(hu)(hu)(hu)大學(xue)訪問人員(yuan)陳夢瑩(清華大學(xue)已畢業(ye)(ye)(ye)博士生(sheng))為本(ben)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)的(de)唯一第(di)一作者，西(xi)(xi)湖(hu)(hu)(hu)大學(xue)未來(lai)產業(ye)(ye)(ye)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)中心(xin)、生(sheng)命(ming)科(ke)學(xue)學(xue)院(yuan)、西(xi)(xi)湖(hu)(hu)(hu)實驗室施一公教授和(he)深(shen)圳醫學(xue)科(ke)學(xue)院(yuan)特聘研(yan)(yan)(yan)究(jiu)員(yuan)宿強(原西(xi)(xi)湖(hu)(hu)(hu)大學(xue)助理(li)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)員(yuan))為該文章的(de)共同通訊作者。本(ben)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)獲得(de)了科(ke)技(ji)部、國家自然科(ke)學(xue)基(ji)金委、西(xi)(xi)湖(hu)(hu)(hu)教育(yu)基(ji)金會、西(xi)(xi)湖(hu)(hu)(hu)大學(xue)未來(lai)產業(ye)(ye)(ye)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)中心(xin)和(he)西(xi)(xi)湖(hu)(hu)(hu)實驗室的(de)相關(guan)經費支持;同時得(de)到(dao)了西(xi)(xi)湖(hu)(hu)(hu)大學(xue)未來(lai)產業(ye)(ye)(ye)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)中心(xin)生(sheng)命(ming)原理(li)技(ji)術(shu)平臺、超級計算技(ji)術(shu)平臺的(de)技(ji)術(shu)支持。
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