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　　北京時(shi)間2020年12月(yue)29日凌晨0時(shi)，《細(xi)胞》(Cell)發表(biao)中(zhong)科(ke)院院士、西(xi)湖大學(xue)校長(chang)施一公課題組的一項新(xin)研究。

　　研(yan)究首次(ci)報道了(le)γ-分(fen)泌酶(mei)(γ-secretase)結(jie)合三種(zhong)小分(fen)子(zi)抑制(zhi)(zhi)劑(ji)(Gamma-Secretase Inhibitor, GSI)和一(yi)種(zhong)調節劑(ji)(Gamma-Secretase Modulator, GSM)的4個原子(zi)分(fen)辨(bian)率冷凍電鏡結(jie)構(gou)，闡(chan)明了(le)γ-分(fen)泌酶(mei)識(shi)別不同(tong)種(zhong)類抑制(zhi)(zhi)劑(ji)及調節劑(ji)的分(fen)子(zi)機理。

　　該研(yan)究首次完整展(zhan)現了γ-分泌酶(mei)(mei)結合底物(wu)與藥物(wu)的全過程，為了解γ-分泌酶(mei)(mei)活性(xing)調(diao)節機制提供(gong)了前所未有的精準藍圖，也將極大(da)地推(tui)進下一代γ-分泌酶(mei)(mei)抑制劑及(ji)調(diao)節劑的設計與優(you)化。

　　該論文第(di)一作(zuo)者、原清(qing)華大(da)學(xue)結(jie)構生物學(xue)高精尖中心卓越(yue)學(xue)者、現任中國農業大(da)學(xue)教授楊光輝(hui)向(xiang)《中國科學(xue)報(bao)》介紹，這項(xiang)工(gong)作(zuo)將為研究(jiu)阿爾茲海默癥(zheng)(zheng)以(yi)及癌癥(zheng)(zheng)相關具有底物選擇性的γ-分(fen)泌酶抑制(zhi)劑提(ti)供重要的結(jie)構信息。

　　阿爾(er)茲(zi)海默癥(Alzheimer’s disease)是當(dang)今世界范圍內患病(bing)(bing)最(zui)廣(guang)泛、病(bing)(bing)情最(zui)嚴重的神(shen)經退(tui)行性疾病(bing)(bing)，目前為止尚無(wu)任何特效藥物。

　　“γ分泌(mi)酶(mei)是(shi)(shi)個蛋白(bai)酶(mei)，它(ta)的(de)(de)功能是(shi)(shi)去(qu)切割(ge)或水(shui)解其(qi)它(ta)蛋白(bai)質，淀粉(fen)樣蛋白(bai)就是(shi)(shi)它(ta)的(de)(de)水(shui)解對象之一，這(zhe)類蛋白(bai)的(de)(de)斑塊(kuai)沉積(ji)與阿爾茲海(hai)默癥(zheng)的(de)(de)發病(bing)(bing)關系非常密切。”楊光(guang)輝告訴《中國科學(xue)報》。一直以(yi)來，科學(xue)家都在圍繞阿爾茲海(hai)默癥(zheng)病(bing)(bing)人特異(yi)性標志(zhi)物“淀粉(fen)樣斑塊(kuai)沉積(ji)”形成這(zhe)一原理來開發疾(ji)病(bing)(bing)治療策略(lve)，許多針對阿爾茲海(hai)默癥(zheng)的(de)(de)藥物研(yan)發也直接以(yi)γ-分泌(mi)酶(mei)作(zuo)為靶點，以(yi)期通(tong)過調(diao)節(jie)其(qi)活性來治療疾(ji)病(bing)(bing)。

　　回顧歷史，以γ-分泌酶作為(wei)靶點藥(yao)物(wu)(wu)也曾(ceng)進(jin)入(ru)(ru)臨床II期或III期試驗，但均以失敗(bai)結束。其(qi)中，首個(ge)進(jin)入(ru)(ru)臨床III期試驗的(de)(de)γ-分泌酶抑制劑(ji)(ji)小(xiao)分子藥(yao)物(wu)(wu)Semagacestat的(de)(de)試驗結果顯示，藥(yao)物(wu)(wu)使用并未延(yan)緩疾病(bing)發(fa)展，據(ju)論文共同(tong)第一(yi)作者(zhe)(zhe)、清華(hua)大學生命學院助理研究員周(zhou)瑞(rui)介(jie)紹，“Semagacestat不但導致了患者(zhe)(zhe)認知能(neng)力和日常活動能(neng)力減弱，還提高了病(bing)人患皮膚癌的(de)(de)風險。”究其(qi)原(yuan)因，極有可能(neng)是(shi)由于這種抑制劑(ji)(ji)在抑制APP的(de)(de)切割(ge)同(tong)時(shi)，還抑制了γ-分泌酶的(de)(de)另(ling)一(yi)重要底物(wu)(wu)Notch的(de)(de)切割(ge)。

　　為從(cong)失(shi)敗中尋找答案，在最新的(de)這項工作(zuo)(zuo)中，研究人員首(shou)先解(jie)析(xi)了γ-分(fen)泌酶(mei)與其抑制(zhi)劑Semagacestat的(de)3.0 埃分(fen)辨率結構，發現Semagacestat形成的(de)“位(wei)阻”是其發揮抑制(zhi)作(zuo)(zuo)用、產(chan)生副作(zuo)(zuo)用的(de)機制(zhi)。

　　接下來，研(yan)究人員解析了γ-分泌(mi)酶結(jie)合另一種抑制(zhi)劑Avagacestat的(de)(de)3.1 埃的(de)(de)結(jie)構。Avagacestat由百時美施貴寶(bao)(BMS)研(yan)發，目前(qian)已進入(ru)臨(lin)床II期試驗階段。

　　“結(jie)果出(chu)乎意(yi)料，Avagacestat結(jie)合(he)(he)在(zai)與Semagacestat幾乎一致的位置，也存在(zai)‘位阻’，但其相(xiang)互作(zuo)用呈現(xian)更為‘松散(san)’的狀態。”楊(yang)光輝(hui)告訴《中國科學(xue)報》，“這提示我(wo)們Avagacestat的底物選(xuan)擇(ze)性或許(xu)和這些(xie)相(xiang)互作(zuo)用形式的不同有關。”同時(shi)，為更全面的闡述(shu)所有類型(xing)抑制劑的作(zuo)用機理，研(yan)究(jiu)人(ren)員(yuan)還進一步解(jie)析了γ-分泌酶(mei)結(jie)合(he)(he)過渡狀態類似(si)物(TSA)抑制劑L685,458的結(jie)構。

　　該研究揭示了(le)三種不同的γ-分(fen)泌(mi)酶抑(yi)制(zhi)劑(ji)的作用機理(li)，分(fen)析(xi)了(le)其共同點，更重(zhong)要(yao)的是揭示了(le)三者之間的區別，為未(wei)來(lai)優化和設計具有底(di)物特(te)異(yi)性的抑(yi)制(zhi)劑(ji)奠(dian)定了(le)堅(jian)實基礎(chu)。

　　此外，研究人(ren)員還圍(wei)繞(rao)γ-分泌(mi)酶活性(xing)調節劑(ji)(GSMs)的機(ji)理，解(jie)析了(le)相(xiang)關冷凍電鏡結(jie)構，分辨率高達(da)2.6 埃(ai)，對(dui)更加完整(zheng)地理解(jie)γ-分泌(mi)酶活性(xing)調節提(ti)供(gong)了(le)結(jie)構信息(xi)。

　　施(shi)一公實驗室一直致力于揭示阿爾茲海默癥發(fa)(fa)病機(ji)(ji)理，γ-分泌酶(mei)三維結構及其工作(zuo)機(ji)(ji)理的解(jie)析是一個重要方向，多年(nian)來在《自(zi)然(ran)》(Nature)、《科學(xue)》(Science)、《細胞(bao)》(Cell)等期刊上發(fa)(fa)表了多項以這一蛋(dan)白酶(mei)為核心的研究(jiu)成(cheng)果。

　　“實驗室(shi)前期所進行(xing)的(de)人源γ-分泌(mi)酶以及γ-分泌(mi)酶結(jie)合重要底物冷(leng)凍電鏡結(jie)構(gou)(gou)研究(jiu)為今天發(fa)表(biao)有(you)關γ-分泌(mi)酶的(de)藥物調節結(jie)構(gou)(gou)打下了良(liang)好的(de)基(ji)礎，它們之(zhi)(zhi)間是(shi)一(yi)(yi)(yi)(yi)個層層遞(di)進的(de)關系，在之(zhi)(zhi)前底物的(de)結(jie)構(gou)(gou)基(ji)礎上，這次的(de)成果更清楚的(de)揭示了這些調節劑(ji)和(he)抑制(zhi)劑(ji)是(shi)怎樣抑制(zhi)底物進入的(de)，為之(zhi)(zhi)前臨床藥物的(de)失敗提供了解釋，是(shi)領(ling)域(yu)內一(yi)(yi)(yi)(yi)項(xiang)重要的(de)基(ji)礎研究(jiu)成果。”周瑞介紹道，團隊未(wei)來將進一(yi)(yi)(yi)(yi)步(bu)在γ-分泌(mi)酶活性(xing)調節、淀(dian)粉樣沉淀(dian)、Tau蛋白等領(ling)域(yu)就阿爾茲海默癥研究(jiu)進行(xing)進一(yi)(yi)(yi)(yi)步(bu)的(de)攻關。

　　據了解，施(shi)一公(gong)為(wei)該研究論(lun)文的通訊作者(zhe)，楊光輝與周瑞、清(qing)華大學生(sheng)命學院三(san)年(nian)級博士生(sheng)郭雪飛為(wei)論(lun)文的共(gong)同第(di)一作者(zhe)。