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　　翻開任(ren)意一本免(mian)疫學的經(jing)典教材，在(zai)關于B淋巴(ba)細(xi)胞(bao)的章節中(zhong)，往往會出(chu)現諸如“哺乳動物的B淋巴(ba)細(xi)胞(bao)是在(zai)骨(gu)髓(sui)中(zhong)發育(yu)和(he)進行中(zhong)樞耐受(shou)篩選”的描(miao)述。這個(ge)教科書中(zhong)的經(jing)典結論，近期被西湖大學徐和(he)平(ping)課(ke)題組與何丹陽課(ke)題組改寫了。

　　10月8日，西湖大學生命科學學院徐和(he)平課(ke)題(ti)組與何丹陽(yang)課(ke)題(ti)組在Immunity雜志(zhi)在線發表題(ti)為“Early developing B cells undergo negative selection by central nervous system-specific antigens in the meninges”的研究(jiu)論文。研究(jiu)成(cheng)果揭示了一條B淋巴(ba)細胞(bao)在腦膜中進行發育和(he)陰性篩(shai)選(xuan)的全新途徑(jing)（圖(tu)1）。

圖1. 腦膜(mo)B淋(lin)巴(ba)細胞(bao)發育與陰(yin)性篩選研(yan)究總結示意(yi)圖

　　什(shen)么(me)是B淋巴細(xi)胞（下稱B細(xi)胞）？它在(zai)人(ren)體中發(fa)(fa)揮什(shen)么(me)樣的作用？事實上，B細(xi)胞的發(fa)(fa)現(xian)還(huan)不到(dao)60年(nian)，起初是1965年(nian)在(zai)雞的法(fa)氏囊(nang)（Bursa of Fabricius）中發(fa)(fa)現(xian)，因此取了第一個英文字母命名為B細(xi)胞；之后于1974年(nian)B細(xi)胞在(zai)哺(bu)乳(ru)動物的骨髓中被發(fa)(fa)現(xian)。

　　簡(jian)單理解，B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)就是人體(ti)或(huo)者動物(wu)體(ti)內能夠產生抗體(ti)的一(yi)群細(xi)(xi)胞(bao)(bao)。面對(dui)外部(bu)感染(ran)和病毒侵襲，人體(ti)最重要的武器之一(yi)就是抗體(ti)。目前，人類或(huo)者動物(wu)可以通過注射疫苗來抵抗各種傳染(ran)病，這主(zhu)要歸功于B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)識別出致病微生物(wu)后產生的免疫記(ji)憶(yi)和其形成的能夠分泌抗體(ti)的漿細(xi)(xi)胞(bao)(bao)。

　　B細(xi)(xi)(xi)胞在機(ji)(ji)(ji)體(ti)面對各類(lei)致(zhi)病微生(sheng)(sheng)物(wu)等外(wai)源物(wu)質的(de)(de)(de)(de)(de)(de)侵襲時(shi)，會作出(chu)相應的(de)(de)(de)(de)(de)(de)保護性(xing)免(mian)疫(yi)(yi)應答。然而(er)，在B細(xi)(xi)(xi)胞的(de)(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)育過程(cheng)中，也(ye)會產生(sheng)(sheng)大量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)能夠對機(ji)(ji)(ji)體(ti)自身(shen)物(wu)質產生(sheng)(sheng)免(mian)疫(yi)(yi)反應的(de)(de)(de)(de)(de)(de)B細(xi)(xi)(xi)胞。就(jiu)像面對外(wai)部(bu)侵略，隊伍的(de)(de)(de)(de)(de)(de)槍口應該一(yi)(yi)致(zhi)對外(wai)，結(jie)果有一(yi)(yi)部(bu)分出(chu)問(wen)題(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)武(wu)器朝向(xiang)了自己(ji)人。因此，這類(lei)有著自身(shen)反應性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)B細(xi)(xi)(xi)胞需要(yao)被及時(shi)清除，否則將會出(chu)現免(mian)疫(yi)(yi)系(xi)統攻(gong)擊自身(shen)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)情況。機(ji)(ji)(ji)體(ti)中存在著一(yi)(yi)套精巧(qiao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)免(mian)疫(yi)(yi)耐受機(ji)(ji)(ji)制來避免(mian)這樣的(de)(de)(de)(de)(de)(de)情況發(fa)生(sheng)(sheng)，B細(xi)(xi)(xi)胞發(fa)育階段(duan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)陰(yin)性(xing)篩選就(jiu)是其中非(fei)常重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)種清除自身(shen)反應性(xing)B細(xi)(xi)(xi)胞的(de)(de)(de)(de)(de)(de)機(ji)(ji)(ji)制；一(yi)(yi)旦這個過程(cheng)出(chu)了問(wen)題(ti)(ti)，就(jiu)會引發(fa)多種自身(shen)免(mian)疫(yi)(yi)性(xing)疾病，例如多發(fa)性(xing)硬化、系(xi)統性(xing)紅斑狼瘡以及非(fei)常常見的(de)(de)(de)(de)(de)(de)類(lei)風濕性(xing)關(guan)節炎等。

　　此前，經典免疫學概念中(zhong)(zhong)，哺乳動物B細胞發(fa)育過程中(zhong)(zhong)的(de)(de)陰性篩選(xuan)只在骨髓(sui)中(zhong)(zhong)發(fa)生，且依賴于自身(shen)抗原在骨髓(sui)中(zhong)(zhong)的(de)(de)出現。然而某些在中(zhong)(zhong)樞神經系統中(zhong)(zhong)表(biao)(biao)達的(de)(de)動物神經功(gong)能相(xiang)關(guan)的(de)(de)蛋白(bai)，在骨髓(sui)當中(zhong)(zhong)低表(biao)(biao)達甚至(zhi)不表(biao)(biao)達。那么針(zhen)對(dui)這些蛋白(bai)的(de)(de)自身(shen)反(fan)應性的(de)(de)B細胞的(de)(de)免疫耐受是如何(he)實現的(de)(de)呢？之前有一個比(bi)較合(he)理(li)的(de)(de)解(jie)釋是中(zhong)(zhong)樞神經系統的(de)(de)免疫豁免。

　　中(zhong)(zhong)樞(shu)(shu)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)，包括(kuo)大腦(nao)和脊髓，對人體來說是(shi)(shi)(shi)一個非常(chang)重要且獨特的(de)器(qi)官，傳統(tong)(tong)(tong)意義上(shang)認為，中(zhong)(zhong)樞(shu)(shu)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)是(shi)(shi)(shi)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)豁免(mian)(mian)(mian)區(qu)，也就是(shi)(shi)(shi)說，免(mian)(mian)(mian)疫(yi)系(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)中(zhong)(zhong)的(de)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)細胞(bao)進(jin)出中(zhong)(zhong)樞(shu)(shu)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)會(hui)受(shou)到嚴(yan)格的(de)控制，不(bu)(bu)能輕(qing)易進(jin)入中(zhong)(zhong)樞(shu)(shu)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)。因此，針對中(zhong)(zhong)樞(shu)(shu)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)的(de)自身(shen)反應性(xing)B細胞(bao)也就不(bu)(bu)能進(jin)入中(zhong)(zhong)樞(shu)(shu)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)，從(cong)而避免(mian)(mian)(mian)了(le)攻擊中(zhong)(zhong)樞(shu)(shu)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)的(de)情況出現(xian)。然而，從(cong)2015年淋巴管(guan)在(zai)腦(nao)膜中(zhong)(zhong)的(de)重新發現(xian)開(kai)始，中(zhong)(zhong)樞(shu)(shu)神(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系(xi)(xi)統(tong)(tong)(tong)的(de)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)豁免(mian)(mian)(mian)概(gai)念已經(jing)(jing)(jing)不(bu)(bu)斷(duan)被挑(tiao)戰；最近(jin)幾(ji)年來，越(yue)來越(yue)多的(de)工作證實在(zai)大腦(nao)的(de)腦(nao)膜當(dang)中(zhong)(zhong)，存(cun)在(zai)著大量的(de)各(ge)種各(ge)樣的(de)免(mian)(mian)(mian)疫(yi)細胞(bao)，包括(kuo)B細胞(bao)。

　　那(nei)么，針對中(zhong)樞神經系統(tong)中(zhong)特異表達(da)(da)而(er)在骨(gu)髓(sui)中(zhong)不(bu)表達(da)(da)的蛋白的自身反應(ying)性的B細胞是如何(he)在中(zhong)樞神經系統(tong)中(zhong)維持免(mian)疫耐受，從(cong)而(er)避免(mian)自身免(mian)疫病的發生(sheng)呢？這(zhe)個問題引起了徐和(he)平研究(jiu)團(tuan)隊(dui)和(he)何(he)丹陽研究(jiu)團(tuan)隊(dui)中(zhong)一些科學(xue)家們的強烈興趣，他(ta)們開始(shi)思考其可能的機制(zhi)，不(bu)斷進行探索嘗試。

　　研究團隊首先(xian)利用(yong)小鼠模型分析腦(nao)膜(mo)中B細(xi)胞的(de)(de)(de)分子特征，結果驚奇地發(fa)現除了成(cheng)熟(shu)B細(xi)胞以(yi)外，小鼠腦(nao)膜(mo)中主(zhu)要(yao)含有處(chu)于(yu)早期發(fa)育階段的(de)(de)(de)B細(xi)胞，包括祖B細(xi)胞（progenitor B cells, pro-B）、pre-B以(yi)及未成(cheng)熟(shu)B細(xi)胞。而教(jiao)科書(shu)中的(de)(de)(de)經典理論認為(wei)這些早期發(fa)育B細(xi)胞在成(cheng)年(nian)哺(bu)乳動物(wu)只穩定(ding)地存在于(yu)骨髓之中。

　　為了(le)明(ming)確腦(nao)(nao)(nao)膜發(fa)育B細胞不是(shi)小(xiao)鼠模型(xing)特有的(de)現象，研(yan)究團隊(dui)進一步分析了(le)中國(guo)獼猴(hou)的(de)腦(nao)(nao)(nao)膜B細胞。研(yan)究結果證實了(le)獼猴(hou)這一高等的(de)靈(ling)長(chang)類動(dong)物腦(nao)(nao)(nao)膜中也存在處于不同發(fa)育時期(qi)的(de)B細胞。

　　經過(guo)近(jin)兩年的研(yan)究，研(yan)究團(tuan)隊終于揭示了腦膜中存在一條保守的早期B細胞發(fa)育途徑；在腦膜中識別了中樞神經系(xi)統自(zi)身抗原的發(fa)育B細胞會經過(guo)陰性(xing)篩選進而(er)被清(qing)除(chu)，以(yi)確保形成一個無自(zi)身反(fan)應性(xing)的中樞神經系(xi)統免疫微(wei)環境。

　　推進人類(lei)對(dui)未知(zhi)(zhi)世界的(de)認知(zhi)(zhi)是科(ke)學家(jia)的(de)重要使(shi)命。徐和(he)平課題組與何丹陽(yang)課題組的(de)工作，修正了當(dang)前教科(ke)書(shu)中關(guan)(guan)于B淋巴(ba)(ba)細胞發育(yu)與篩選的(de)理(li)論知(zhi)(zhi)識，對(dui)于B淋巴(ba)(ba)細胞發育(yu)篩選相關(guan)(guan)基礎(chu)理(li)論的(de)建(jian)立與完善具有重要意義。闡明腦(nao)膜B細胞發育(yu)與耐受的(de)調控機制(zhi)將為(wei)人類(lei)探(tan)索(suo)和(he)理(li)解多發樣(yang)硬化(hua)等自身免(mian)病、顱(lu)內感染性疾病以及中樞神經(jing)系(xi)統B淋巴(ba)(ba)瘤(liu)的(de)發病機制(zhi)帶(dai)來全(quan)新的(de)角度。

　　西(xi)(xi)(xi)湖大學(xue)徐(xu)和平(ping)和何丹陽研(yan)(yan)(yan)究員(yuan)為論文共同(tong)通訊(xun)作(zuo)者，西(xi)(xi)(xi)湖大學(xue)博士(shi)研(yan)(yan)(yan)究生王琰、陳鈿(dian)雨和科(ke)研(yan)(yan)(yan)助(zhu)理徐(xu)的(de)(de)(de)為本文共同(tong)第一作(zuo)者。本項目(mu)受到科(ke)技部(bu)重點(dian)研(yan)(yan)(yan)發(fa)計劃、國(guo)家自(zi)然基(ji)金委、西(xi)(xi)(xi)湖實驗(yan)室以及(ji)西(xi)(xi)(xi)湖教育基(ji)金會的(de)(de)(de)資助(zhu)；項目(mu)實施過程中得到了西(xi)(xi)(xi)湖大學(xue)實驗(yan)動物中心、流式平(ping)臺、基(ji)因組(zu)學(xue)平(ping)臺以及(ji)超算平(ping)臺的(de)(de)(de)大力(li)支(zhi)持。