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　　孤獨癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）又稱孤獨癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)或自閉癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)，是(shi)以社交功(gong)能受損和(he)刻板重復行(xing)為為核(he)心癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)狀(zhuang)的(de)一類(lei)發(fa)育障礙性(xing)疾病，影響世界上近1%的(de)人口，成為全球(qiu)重大公共(gong)衛(wei)生(sheng)問題。孤獨癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)患兒(er)通常在嬰(ying)幼兒(er)早期發(fa)病，癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)狀(zhuang)持續終身，絕大部分患者無法獨立生(sheng)活。由于(yu)對孤獨癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)核(he)心癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)狀(zhuang)的(de)病理機(ji)制缺乏(fa)了解(jie)，目(mu)前尚無有(you)效藥(yao)物進(jin)行(xing)臨床(chuang)干預。

　　2022年4月(yue)6日，復旦大學(xue)(xue)附屬婦產科(ke)醫院王紅艷教(jiao)授團隊/生命科(ke)學(xue)(xue)學(xue)(xue)院公曉紅副教(jiao)授在Nature旗下精神疾病領域國際學(xue)(xue)術期(qi)刊Molecular Psychiatry以Article形式(shi)在線發表了題為A recurrent SHANK1 mutation implicated in autism spectrum disorder causes autistic-like core behaviors in mice via downregulation of mGluR1-IP3R1-calcium signaling的(de)文章。該研究(jiu)通過(guo)遺(yi)傳(chuan)改造的(de)小(xiao)鼠(shu)模型解析(xi)病源性突變的(de)致病效應，揭示(shi)了孤獨癥(zheng)核心癥(zheng)狀(zhuang)的(de)分子(zi)機(ji)制。

　　據報道(dao)SHANK基因(yin)家族(zu)的(de)(de)SHANK2和SHANK3基因(yin)與孤(gu)(gu)獨(du)癥(zheng)密(mi)切相(xiang)關(guan)，但是SHANK1基因(yin)由于其基因(yin)敲除小(xiao)鼠缺乏孤(gu)(gu)獨(du)癥(zheng)樣表(biao)型(xing)而被長期忽(hu)視。研(yan)(yan)究人(ren)(ren)員對孤(gu)(gu)獨(du)癥(zheng)病例及對照人(ren)(ren)群(qun)進行測序(xu)篩查時，發現SHANK1基因(yin)編碼區在兩(liang)個(ge)獨(du)立病例中重(zhong)(zhong)復了(le)相(xiang)同(tong)的(de)(de)錯(cuo)義突(tu)變(bian)c.2621G> A (p.R874H)，生(sheng)物信息學分(fen)析和體外細胞(bao)實(shi)驗均顯示該(gai)突(tu)變(bian)具有強致病性。為了(le)在體內水平確認(ren)并系統(tong)研(yan)(yan)究該(gai)突(tu)變(bian)對孤(gu)(gu)獨(du)癥(zheng)的(de)(de)致病性，研(yan)(yan)究人(ren)(ren)員構(gou)建了(le)同(tong)源突(tu)變(bian)敲入小(xiao)鼠模型(xing)（Shank1 R882H-KI），且(qie)鑒(jian)定(ding)到社交(jiao)障礙和刻板重(zhong)(zhong)復行為這兩(liang)個(ge)孤(gu)(gu)獨(du)癥(zheng)樣核心(xin)(xin)癥(zheng)狀表(biao)型(xing)。該(gai)項研(yan)(yan)究全(quan)面整合(he)模型(xing)小(xiao)鼠行為學評估、神經影像學定(ding)位(wei)受累(lei)腦(nao)區、神經元形態(tai)及突(tu)觸結構(gou)到相(xiang)關(guan)信號及功能蛋白(bai)的(de)(de)分(fen)子變(bian)化，從不同(tong)層次全(quan)面闡明孤(gu)(gu)獨(du)癥(zheng)核心(xin)(xin)癥(zheng)狀的(de)(de)重(zhong)(zhong)要(yao)分(fen)子機制。

　　在敲入小鼠(shu)的(de)行(xing)為學評(ping)估(gu)上，研究(jiu)人員發現Shank1 R882H-KI小鼠(shu)模型(xing)僅表現孤(gu)獨癥(zheng)(zheng)樣(yang)核心癥(zheng)(zheng)狀即(ji)社交障礙和(he)(he)刻板重復行(xing)為，而沒有焦慮樣(yang)行(xing)為、運(yun)動異常(chang)或學習(xi)和(he)(he)記(ji)憶障礙等(deng)共(gong)患癥(zheng)(zheng)狀，這(zhe)在ASD相(xiang)關錯(cuo)義(yi)突變KI小鼠(shu)模型(xing)中是首次發現。考慮到共(gong)患癥(zheng)(zheng)狀本(ben)身會干擾孤(gu)獨癥(zheng)(zheng)樣(yang)核心癥(zheng)(zheng)狀的(de)評(ping)估(gu)，Shank1 R882H-KI小鼠(shu)無(wu)疑是探索孤(gu)獨癥(zheng)(zheng)核心癥(zheng)(zheng)狀決定(ding)性分子事件的(de)理(li)想模型(xing)。

Shank1 R882H-KI小鼠(shu)具有社(she)交(jiao)缺陷(xian)和刻板重復行為

　　繼而研(yan)究(jiu)(jiu)人員借助活體(ti)結(jie)構(gou)磁共(gong)振成像鎖定了Shank1 R882H-KI小鼠腦(nao)結(jie)構(gou)變化的(de)關鍵(jian)腦(nao)區(qu)(qu)為額葉(xie)、海(hai)(hai)馬和(he)小腦(nao)。通過定量(liang)蛋白質組學(xue)和(he)免疫印跡(ji)實驗分析和(he)驗證，發(fa)現(xian)在這三(san)個(ge)關鍵(jian)腦(nao)區(qu)(qu)出(chu)現(xian)一(yi)致(zhi)性(xing)的(de)mGluR1-IP3R1-calcium信號通路的(de)顯著下(xia)調，其中(zhong)(zhong)Homer蛋白為mGluR1受(shou)(shou)體(ti)識別Shank1蛋白所必須，額葉(xie)（Homer2）、海(hai)(hai)馬（Homer1）和(he)小腦(nao)（Homer3）三(san)個(ge)腦(nao)區(qu)(qu)中(zhong)(zhong)特異性(xing)高表(biao)達(da)的(de)Homer蛋白均分別顯著下(xia)調。既往(wang)研(yan)究(jiu)(jiu)發(fa)現(xian)并重視離子(zi)型谷氨(an)酸受(shou)(shou)體(ti)在孤獨(du)(du)癥發(fa)病中(zhong)(zhong)的(de)作用(yong)，本研(yan)究(jiu)(jiu)結(jie)果首次明(ming)確了代謝型谷氨(an)酸受(shou)(shou)體(ti)－鈣(gai)信號活性(xing)下(xia)調是孤獨(du)(du)癥核(he)心癥狀的(de)關鍵(jian)分子(zi)事件，對(dui)孤獨(du)(du)癥的(de)致(zhi)病機理(li)理(li)解又邁進(jin)一(yi)大(da)步。同時敲入(ru)小鼠表(biao)現(xian)出(chu)異常的(de)神經細胞結(jie)構(gou)和(he)功能：樹突棘(ji)長度和(he)寬(kuan)度減小，樹突棘(ji)密度降低，突觸后致(zhi)密區(qu)(qu)（PSD）形態(tai)改變，海(hai)(hai)馬長時程興奮（LTP）受(shou)(shou)損、基礎興奮性(xing)傳遞減弱(ruo)。

Shank1 R882H-KI小鼠額(e)葉、海馬(ma)和小腦的mGluR1-IP3R1-calcium通(tong)路(lu)下調

　　該研究不僅揭示了(le)(le)mGluR1-IP3R1-calcium信(xin)號通路在(zai)孤(gu)(gu)獨(du)癥(zheng)(zheng)的(de)致病機理中發揮關鍵作用，為針對孤(gu)(gu)獨(du)癥(zheng)(zheng)核心癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)的(de)藥物干預提(ti)供了(le)(le)潛(qian)在(zai)靶點。而(er)且(qie)，Shank1 R882H-KI小鼠遺傳與核心癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)的(de)精(jing)確對應關系(xi)，為孤(gu)(gu)獨(du)癥(zheng)(zheng)核心癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)的(de)精(jing)準(zhun)防控提(ti)供了(le)(le)可靠的(de)動物模(mo)型(xing)。同時，這(zhe)一人(ren)源致病性(xing)點突變小鼠模(mo)型(xing)的(de)疾病表型(xing)充分闡明(ming)了(le)(le)Shank1基因是重要的(de)孤(gu)(gu)獨(du)癥(zheng)(zheng)致病基因。

　　復旦(dan)大學(xue)(xue)附屬婦產科醫院(yuan)(yuan)博士后秦越和上海(hai)精神衛生中心杜(du)亞松(song)主任為(wei)該(gai)論(lun)文第一作者(zhe)。復旦(dan)大學(xue)(xue)王紅艷教(jiao)授(shou)(shou)和公曉(xiao)紅副教(jiao)授(shou)(shou)為(wei)該(gai)論(lun)文的通訊作者(zhe)。中科院(yuan)(yuan)神經(jing)科學(xue)(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)所(suo)仇子(zi)龍團隊(dui)、復旦(dan)大學(xue)(xue)類腦智能科學(xue)(xue)與(yu)技(ji)術研(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)(yuan)馮建峰/張孝勇(yong)團隊(dui)、復旦(dan)大學(xue)(xue)腦科學(xue)(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)院(yuan)(yuan)張玉秋(qiu)團隊(dui)和楊振綱團隊(dui)在本(ben)研(yan)究(jiu)(jiu)中給(gei)予重要支持。