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　　COVID-19是由SARS-CoV-2感(gan)染(ran)(ran)引起的(de)(de)高度傳染(ran)(ran)性(xing)疾病(bing)，根(gen)WHO統計全球累計報告(gao)逾(yu)5.74億名次確診(zhen)病(bing)例(li)，已經造成超(chao)過(guo)639.5萬名患者(zhe)死亡。SARS-CoV-2進(jin)入機體后，通過(guo)Spike蛋(dan)白與呼吸道上(shang)皮細胞(bao)(bao)的(de)(de)受(shou)(shou)體ACE2和共(gong)同受(shou)(shou)體TMPRSS2結合(he)進(jin)入細胞(bao)(bao)，然后大量復制并向下呼吸道遷(qian)移感(gan)染(ran)(ran)進(jin)入肺泡(pao)(pao)細胞(bao)(bao)，SARS-CoV-2的(de)(de)快速(su)持續(xu)復制導致肺泡(pao)(pao)細胞(bao)(bao)死亡并引起炎癥反應，但是宿主體內(nei)調控SARS-CoV-2進(jin)入細胞(bao)(bao)的(de)(de)機制尚(shang)不清楚。

　　APOEε4等(deng)位(wei)基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)是阿爾茨海默(mo)病(AD)和(he)心血(xue)管疾(ji)病的(de)(de)主要遺傳風(feng)險因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)素。我國(guo)正常人群中約(yue)有20%攜帶(dai)APOEε4等(deng)位(wei)基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)。研究表(biao)明(ming)攜帶(dai)兩個(ge)拷(kao)(kao)貝APOEε4的(de)(de)人患(huan)AD的(de)(de)風(feng)險比攜帶(dai)兩個(ge)拷(kao)(kao)貝APOEε3的(de)(de)人高(gao)15倍(bei)(超(chao)過90%的(de)(de)可能(neng)性(xing)會(hui)得AD)，攜帶(dai)一個(ge)拷(kao)(kao)貝APOEε4的(de)(de)人患(huan)AD風(feng)險提高(gao)4倍(bei)。最近(jin)的(de)(de)流行病學(xue)分析表(biao)明(ming)APOEε4基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)型的(de)(de)人群SARS-CoV-2的(de)(de)感染率和(he)重(zhong)癥(zheng)率顯著(zhu)增加。但(dan)是APOE及APOEε4基(ji)因(yin)(yin)(yin)(yin)(yin)如何影響SARS-CoV-2感染的(de)(de)分子機制仍(reng)不清楚(chu)。

　　8月1日，重慶醫(yi)科大(da)學黃愛龍教授(shou)和許華曦(xi)教授(shou)團(tuan)隊在SpringerNature出版社旗下期刊(kan)Signal Transduction and Targeted Therapy上發表了(le)題(ti)為“APOE interacts with ACE2 inhibiting SARS-CoV-2 cellular entry and inflammation in COVID-19 patients”的(de)(de)(de)研究(jiu)論(lun)文(wen)。首次報道APOE會與SARS-CoV-2的(de)(de)(de)受體ACE2結合，并阻(zu)礙SARS-CoV-2上的(de)(de)(de)Spike蛋白(bai)與ACE2的(de)(de)(de)結合，從而抑制(zhi)SARS-CoV-2進入細(xi)胞。重要的(de)(de)(de)是，與APOE3相(xiang)比，APOE4對ACE2/Spike相(xiang)互作用(yong)的(de)(de)(de)影(ying)響更小(xiao)，且(qie)攜(xie)帶APOEε4的(de)(de)(de)COVID-19病人(ren)炎癥反應更嚴(yan)重。該研究(jiu)為APOEε4攜(xie)帶者COVID-19感染率和疾病嚴(yan)重程度更高提供了(le)可(ke)能的(de)(de)(de)解釋，揭示了(le)遺傳(chuan)風(feng)險基因調控COVID-19的(de)(de)(de)新機制(zhi)。

　　研究人員首(shou)先檢測了(le)COVID-19患(huan)者血清(qing)中的(de)APOE和(he)細(xi)胞(bao)(bao)因(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)/趨化因(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)水(shui)(shui)平，發現APOE濃(nong)度與GRO(生(sheng)長調節蛋白)-α、M-CSF(巨噬(shi)細(xi)胞(bao)(bao)集(ji)落刺激因(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi))、MIF(巨噬(shi)細(xi)胞(bao)(bao)遷移抑(yi)制(zhi)因(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi))、TRAIL(腫瘤(liu)壞死因(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)相關的(de)凋亡誘(you)導配體)，IL(白細(xi)胞(bao)(bao)介素)-2，IL-8和(he)IL-15等炎癥因(yin)子(zi)(zi)(zi)(zi)的(de)水(shui)(shui)平呈負相關，這些結(jie)果提示(shi)APOE可能會抑(yi)制(zhi)SARS-CoV-2誘(you)導的(de)炎癥反應。

　　SARS-CoV-2誘導的(de)(de)(de)炎癥反應與(yu)(yu)病(bing)(bing)毒的(de)(de)(de)細胞載量相關。通過(guo)穩(wen)定過(guo)表達人源ACE2的(de)(de)(de)細胞系和(he)SARS-Cov-2假病(bing)(bing)毒系統，研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)發現APOE3會(hui)以劑量依賴(lai)的(de)(de)(de)方(fang)式(shi)減少293T-ACE2細胞中SARS-CoV-2假病(bing)(bing)毒的(de)(de)(de)數量。通過(guo)多種蛋白(bai)質相互(hu)作用(yong)的(de)(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)技術，研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)發現APOE3能與(yu)(yu)ACE2相互(hu)作用(yong)，且ACE2上與(yu)(yu)APOE相互(hu)作用(yong)的(de)(de)(de)關鍵區域正是ACE2/Spike結合所必需的(de)(de)(de)鋅指(zhi)肽酶結構域。接下來，研(yan)(yan)究(jiu)者(zhe)通過(guo)超分辨顯微技術和(he)免疫電(dian)鏡方(fang)法證明APOE3與(yu)(yu)ACE2的(de)(de)(de)相互(hu)作用(yong)抑(yi)制了Spike蛋白(bai)與(yu)(yu)細胞表面(mian)ACE2受體的(de)(de)(de)結合。

　　隨后，研(yan)究者(zhe)(zhe)比(bi)較(jiao)了不(bu)同(tong)APOE亞型對SARS-CoV-2感染的影響。體內(nei)和體外(wai)實驗的結果表(biao)明APOE4也(ye)能(neng)通(tong)過阻(zu)礙ACE2/Spike的相(xiang)互(hu)作用(yong)從而抑制SARS-CoV-2假病毒進入細胞，但與(yu)APOE3相(xiang)比(bi)，其抑制作用(yong)較(jiao)弱。生物膜干(gan)涉分析的結果顯示APOE3和APOE4與(yu)ACE2具有相(xiang)近的親和力(li)。由于(yu)APOE4的構象比(bi)APOE3更(geng)加緊湊，因(yin)此(ci)研(yan)究者(zhe)(zhe)推測，與(yu)APOE3/ACE2復合物相(xiang)比(bi)，APOE4/ACE2復合物呈(cheng)現(xian)更(geng)小的空間(jian)障礙，對Spike與(yu)ACE2結合的抑制作用(yong)較(jiao)弱(圖1)。

圖1.APOE介導(dao)SARS-CoV-2感染調控示意(yi)圖

　　最后，研究者(zhe)對142名(ming)中國COVID-19患者(zhe)的(de)隊列進(jin)行了研究，發現其(qi)中71.83%為(wei)APOE ε3攜帶者(zhe)，28.17%為(wei)APOEε4攜帶者(zhe)，攜帶APOEε4的(de)COVID-19患者(zhe)的(de)血清(qing)炎癥(zheng)因子顯著(zhu)增加，提示APOEε4等(deng)位(wei)基因增加SARS-CoV-2的(de)感染率(lv)并(bing)加重(zhong)其(qi)引發的(de)炎癥(zheng)反應。由于APOE4是(shi)遲發性阿爾(er)茨海默(mo)病(bing)最大的(de)遺傳風(feng)險因子，APOE、COVID-19以及阿爾(er)茨海默(mo)病(bing)之間的(de)關系在未來十(shi)分(fen)值得探(tan)究。

　　本(ben)研究的(de)重大意義在(zai)于首次闡(chan)明了AD和衰老最重要的(de)遺傳風險(xian)因(yin)子APOE調控SARS-CoV-2進入細胞的(de)嶄新機(ji)制，同時(shi)首次從(cong)分(fen)子機(ji)理層(ceng)面解(jie)析了占人(ren)群(qun)近20%的(de)APOEε4人(ren)群(qun)具有較高的(de)SARS-CoV-2感染的(de)幾率。為靶(ba)向APOE等其它(ta)靶(ba)點預防和治療(liao)SARS-CoV-2感染提供了新的(de)理論依據(ju)。

　　該研(yan)(yan)(yan)究(jiu)工(gong)(gong)作由重(zhong)(zhong)慶(qing)醫(yi)科(ke)大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)黃愛龍、許華(hua)曦和廈(sha)門大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)趙穎俊(jun)教授和王占祥教授等多個課題(ti)組合作完成。重(zhong)(zhong)慶(qing)醫(yi)科(ke)大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)腦科(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)與(yu)腦疾病研(yan)(yan)(yan)究(jiu)院(yuan)張(zhang)鴻(hong)聲、廈(sha)門大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)博士生邵琳、林志豪、袁輝龍以及(ji)重(zhong)(zhong)慶(qing)醫(yi)科(ke)大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)龍泉鑫(xin)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)員完成主要實(shi)驗(yan)工(gong)(gong)作，為文章的共同(tong)第一作者。廈(sha)門大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)馬琪林和張(zhang)云武(wu)教授在研(yan)(yan)(yan)究(jiu)過程中給予大(da)力(li)幫助和支持。本研(yan)(yan)(yan)究(jiu)工(gong)(gong)作得(de)到(dao)國(guo)家重(zhong)(zhong)點研(yan)(yan)(yan)發計(ji)劃項(xiang)目(mu)和國(guo)家自然(ran)科(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)基金重(zhong)(zhong)點項(xiang)目(mu)的資助和支持。