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　　科技日報(bao)微信號10月7日消息，今年諾貝爾獎獲得者(zhe)的開創性(xing)發現，解釋了(le)(le)(le)生(sheng)命中最重要的氧(yang)氣適(shi)應過程的機(ji)制。他(ta)們(men)為我們(men)了(le)(le)(le)解氧(yang)水平(ping)如何(he)影響細胞代(dai)謝和生(sheng)理功能奠(dian)定了(le)(le)(le)基礎。他(ta)們(men)的發現，也(ye)為抗擊貧(pin)血、癌癥和許多其他(ta)疾病(bing)的新(xin)策略鋪平(ping)了(le)(le)(le)道路。

　　氧(yang)氣的(de)化學式為(wei)O2，約占地球大氣的(de)五分之一(yi)。氧(yang)氣對動(dong)物(wu)生(sheng)命至關重要，幾(ji)乎所有動(dong)物(wu)細胞中的(de)線粒(li)體都會利用氧(yang)氣，將食物(wu)轉化為(wei)有用的(de)能量(liang)。奧托·沃(wo)伯格(Otto Warburg)是(shi)1931年諾(nuo)貝爾生(sheng)理學或(huo)醫學獎的(de)獲(huo)得者，他揭示(shi)出(chu)，這種(zhong)轉換是(shi)酶促過程。

　　在進化(hua)過(guo)程(cheng)中，生(sheng)命體(ti)(ti)發(fa)展(zhan)了確保向組織和細(xi)胞(bao)充分供(gong)氧(yang)的機制。頸動脈作(zuo)為大血管(guan)，包含(han)專門的細(xi)胞(bao)，可以感(gan)(gan)應(ying)血液中的氧(yang)氣含(han)量。1938年的諾貝爾(er)生(sheng)理學或醫學獎成(cheng)果發(fa)現，頸動脈體(ti)(ti)進行血氧(yang)感(gan)(gan)知后(hou)，通過(guo)與大腦(nao)直接通信(xin)來控制呼吸(xi)頻(pin)率(lv)。

　　缺氧誘導因(yin)子(HIF)被發現

　　除了對低氧水平(低氧)進行頸動脈體控(kong)制(zhi)的(de)快(kuai)速(su)適應(ying)外，還有其(qi)他(ta)一些基本的(de)生(sheng)(sheng)理適應(ying)性。對缺氧的(de)關(guan)鍵(jian)生(sheng)(sheng)理反應(ying)是促(cu)紅(hong)細(xi)胞(bao)生(sheng)(sheng)成素(EPO)激素水平的(de)升(sheng)高，這(zhe)會導致紅(hong)血(xue)球產量的(de)增(zeng)加(促(cu)紅(hong)細(xi)胞(bao)生(sheng)(sheng)成)。激素控(kong)制(zhi)紅(hong)細(xi)胞(bao)生(sheng)(sheng)成的(de)重要性在20世紀(ji)初就已為(wei)人(ren)所知，但是這(zhe)種過程如(ru)何由(you)氧本身控(kong)制(zhi)仍然(ran)是個謎。

　　格雷格·L·賽(sai)門扎研(yan)究(jiu)了(le)EPO基(ji)因，以(yi)及如何(he)通過(guo)改(gai)變(bian)氧氣(qi)含量來調節(jie)它。通過(guo)使用基(ji)因修飾的小鼠(shu)，顯示了(le)位于EPO基(ji)因旁邊(bian)的特定DNA片段介導了(le)對缺(que)氧的反應(ying)。

　　彼得·拉特(te)克(ke)利夫(fu)爵士(shi)還研究(jiu)了(le)EPO基因的(de)氧依(yi)賴性調節，兩個研究(jiu)小組(zu)都(dou)發現(xian)，幾乎所有組(zu)織中(zhong)都(dou)存在氧傳(chuan)感(gan)機制，而不僅存在于通常產生EPO的(de)腎(shen)細胞(bao)中(zhong)。這(zhe)些重要(yao)發現(xian)表明，該機制在許(xu)多(duo)不同的(de)細胞(bao)類型中(zhong)是通用的(de)。

　　賽門扎希望(wang)確定介(jie)導這(zhe)種(zhong)反(fan)應的細胞成分。在(zai)培(pei)養的肝細胞中，他發(fa)現(xian)了一種(zhong)蛋白(bai)質(zhi)復合物(wu)，該復合物(wu)以一種(zhong)依賴氧氣(qi)濃度的方式與上述DNA片段結合。他稱這(zhe)種(zhong)復合物(wu)為缺氧誘導因(yin)(yin)子(zi)(HIF)。賽門扎致力于純化這(zhe)種(zhong)誘導因(yin)(yin)子(zi)，并作出了包(bao)括(kuo)鑒定編碼HIF基因(yin)(yin)在(zai)內的關鍵發(fa)現(xian)。

　　1995年，他發現缺氧(yang)誘導因子由(you)兩(liang)種不(bu)同(tong)的(de)DNA結(jie)合蛋白組(zu)成，這(zhe)兩(liang)者分別被命(ming)名(ming)為HIF-1a和(he)ARNT。由(you)此，研究人(ren)員(yuan)可以著(zhu)手(shou)探索整個氧(yang)傳(chuan)導機(ji)制的(de)參與部分和(he)其工作(zuo)機(ji)理了。

　　林(lin)道氏病(VHL)竟成“合作伙伴”

　　當氧(yang)氣水平很(hen)高時(shi)，細胞中幾(ji)乎不(bu)含(han)HIF-1α。但是(shi)，當氧(yang)含(han)量低時(shi)，HIF-1α的量增加，因此它可以結(jie)合并調節EPO基(ji)因以及其他具有HIF結(jie)合DNA片段(duan)的基(ji)因。

　　幾個研究小組表明，通(tong)常能迅(xun)速降解(jie)的(de)(de)HIF-1α在(zai)(zai)缺氧條件下降解(jie)減緩。然而，在(zai)(zai)正常氧氣水平下，一種被稱(cheng)為蛋白酶體(ti)的(de)(de)細胞(bao)機(ji)器也會(hui)降解(jie)HIF-1α。在(zai)(zai)這種情況下，一種小肽泛(fan)素被添加到(dao)HIF-1α蛋白中，而泛(fan)素的(de)(de)主(zhu)要(yao)功能是標記需要(yao)分解(jie)掉(diao)的(de)(de)蛋白質。但泛(fan)素如何以氧依賴(lai)的(de)(de)方式(shi)結(jie)合(he)HIF-1α，仍然是一個核(he)心(xin)問題。

　　答案來(lai)自一個意想不(bu)到(dao)的方(fang)向。

　　在(zai)賽(sai)門扎和拉特克里夫探索EPO基因調控的(de)同時，癌癥(zheng)研究(jiu)人員小威廉·凱林正在(zai)研究(jiu)一(yi)種(zhong)遺(yi)(yi)傳綜合征，即(ji)馮·希佩爾·林道氏病(VHL疾病)。這種(zhong)遺(yi)(yi)傳疾病會導(dao)致遺(yi)(yi)傳性VHL突(tu)變的(de)家庭罹患某些(xie)癌癥(zheng)的(de)風險急劇增(zeng)加(jia)。

　　凱林的研究表明，VHL能基(ji)因編碼一(yi)種可預(yu)防癌癥發作(zuo)的蛋白質，而缺乏功能性VHL基(ji)因的癌細胞會異常(chang)高水平表達低氧調(diao)節基(ji)因，但當VHL基(ji)因重新引入癌細胞后，則(ze)恢復了正(zheng)常(chang)水平。

　　這是一(yi)個重要線索，表明VHL以某種方式參與了(le)對缺氧反(fan)應的(de)控(kong)制。然后，拉特克利夫(fu)和他的(de)研究小組又(you)做出了(le)一(yi)個關(guan)鍵發現：證明VHL可(ke)以與HIF-1α物(wu)理相(xiang)互作用，并且是正常氧水平下降解所必需的(de)。這一(yi)成果最終將VHL與HIF-1α直接聯系起來(lai)。

　　氧(yang)氣感應(ying)機制(zhi)謎(mi)題終于“破解”

　　然而，科學家(jia)仍然缺少(shao)對氧含(han)量如(ru)何調節VHL與HIF-1α之間相互作用的理解。

　　對這一答案的(de)搜索，集中(zhong)在(zai)已知對VHL依賴的(de)降解很(hen)重要的(de)HIF-1α蛋(dan)白的(de)特(te)定部分(fen)，凱林和拉特(te)克里夫都(dou)懷疑，氧感(gan)測作用機(ji)制(zhi)的(de)關鍵，應該在(zai)該蛋(dan)白結構域中(zhong)的(de)某個位置。

　　2001年，在兩(liang)篇同時發表(biao)的文(wen)章中，他們表(biao)明(ming)，在正常的氧(yang)氣水平下，羥基會在HIF-1α的兩(liang)個特定位置處添(tian)加。

　　這(zhe)種(zhong)蛋白質修飾被稱為脯氨酰羥化，使VHL能夠(gou)識別并結合到HIF-1α，由于參與到這(zhe)一修飾中的(de)脯氨酰羥化酶是(shi)對氧敏感的(de)，因此這(zhe)一發(fa)現解釋(shi)了(le)正常氧水平(ping)下VHL控(kong)制HIF-1α降(jiang)解的(de)過(guo)程。

　　拉特(te)克里夫等人的(de)進一(yi)步研(yan)究，確(que)定了負(fu)責這一(yi)關(guan)鍵機(ji)制的(de)脯氨酰羥(qian)化酶。他(ta)們的(de)研(yan)究還表明(ming)，HIF-1α的(de)基因激活功(gong)能受氧(yang)依賴性羥(qian)基化作用的(de)調節。

　　至此，今年的諾貝爾獎(jiang)獲得(de)者們，已經闡明了(le)(le)氧氣感應機制(zhi)，并展示了(le)(le)其(qi)工作原理。

　　氧(yang)氣調節機制直接影響生理(li)和病(bing)理(li)

　　由于這些諾貝爾獎獲得者的開創性工作，我(wo)們對不同的氧氣水平如何調節基本的生理過程了解更多。

　　氧(yang)(yang)傳感機(ji)制(zhi)能(neng)使細(xi)胞(bao)適(shi)應(ying)低氧(yang)(yang)水平的(de)新陳代謝。劇烈運動時(shi)的(de)肌肉細(xi)胞(bao)就是(shi)一個例(li)子。氧(yang)(yang)感測控制(zhi)的(de)適(shi)應(ying)性案例(li)，還包括(kuo)新血管(guan)(guan)的(de)產生和(he)(he)紅細(xi)胞(bao)的(de)產生;我們的(de)免疫系(xi)統和(he)(he)許多其(qi)他生理功能(neng)也可(ke)以(yi)通過氧(yang)(yang)感應(ying)機(ji)制(zhi)進(jin)行(xing)微調;甚至在(zai)胎兒(er)發育過程(cheng)中，對于控制(zhi)正常的(de)血管(guan)(guan)形成和(he)(he)胎盤發育，氧(yang)(yang)氣傳感也被證明是(shi)必不(bu)可(ke)少的(de)。

　　氧感(gan)測是(shi)許(xu)多(duo)疾(ji)病的核心。

　　例如，患(huan)有(you)慢性腎功能衰竭的(de)患(huan)者通常(chang)由(you)(you)于(yu)EPO表達降低而患(huan)有(you)嚴重(zhong)的(de)貧血。而這(zhe)項研究表明，EPO由(you)(you)腎臟中的(de)細(xi)(xi)胞產(chan)生(sheng)，對于(yu)控制紅細(xi)(xi)胞的(de)形(xing)成至關重(zhong)要。

　　此外，氧調(diao)節機制(zhi)在癌癥中具有重(zhong)(zhong)要作用。在腫瘤中，利用氧氣調(diao)節機制(zhi)刺激血(xue)管形成并重(zhong)(zhong)塑新陳代(dai)謝，從而使癌細胞有效增殖。

　　在學術機(ji)構的(de)實驗室和制藥公司中，科學家(jia)正在努力，希望開發出可以通過激活或阻(zu)斷(duan)氧氣感應機(ji)制來干(gan)擾不同(tong)疾病狀態的(de)藥物。