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由左至右：William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza

(圖片來源：諾貝(bei)爾獎官網)

　　北京時間2019年(nian)10月7日(ri)17點30分(fen)，2019年(nian)諾貝(bei)爾(er)生理(li)學(xue)或醫學(xue)獎(jiang)(jiang)揭曉，來自美英的三(san)位科學(xue)家(jia)William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza獲獎(jiang)(jiang)，獲獎(jiang)(jiang)理(li)由(you)是(shi)“發現了細胞如何(he)感知和適(shi)應氧氣的可用(yong)性”。

　　威廉·凱林(William G. Kaelin Jr)為美國(guo)癌癥學家，彼得(de)·拉特克利(li)夫(fu)(Sir Peter J. Ratcliffe)為英國(guo)醫學家，格雷(lei)格·塞門(men)扎(Gregg L. Semenza)為美國(guo)醫學家。

　　動物需要氧氣才(cai)能將食(shi)物轉化為有用的能量。數個世紀(ji)前(qian)，氧氣最基(ji)本的重要性已被(bei)認識到(dao)，但長期以來人(ren)們(men)一(yi)直不(bu)清楚細胞如何(he)適應氧氣水平(ping)的變化。

　　William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza發現(xian)了細胞如何感知并(bing)適應氧氣變化的含量。他們(men)發現(xian)了調控基因活(huo)性的分子機器，從而響應于不同(tong)水平的氧氣。

　　今年諾貝(bei)爾獎(jiang)獲(huo)得者(zhe)做(zuo)出的(de)(de)開創性發現(xian)揭示了(le)生(sheng)命最重要的(de)(de)適(shi)應過程之一(yi)的(de)(de)作用機制(zhi)。他(ta)(ta)們(men)(men)為(wei)我們(men)(men)了(le)解氧(yang)水平如(ru)何影響細胞代謝和生(sheng)理功能奠定了(le)基(ji)礎。他(ta)(ta)們(men)(men)的(de)(de)發現(xian)也為(wei)抗擊(ji)貧血、癌癥和許多其他(ta)(ta)疾(ji)病的(de)(de)新策(ce)略鋪平了(le)道路。

　　氧(yang)氣站上(shang)舞臺中(zhong)央

　　氧(yang)氣(O2)約占地(di)球大氣層的(de)五分之一。氧(yang)氣對動物(wu)生(sheng)命至關重要(yao)，為(wei)了將食物(wu)轉化為(wei)有(you)(you)用的(de)能量，幾乎所有(you)(you)動物(wu)細胞中的(de)線(xian)粒(li)體都會利(li)用氧(yang)氣。1931年諾貝爾生(sheng)理學或(huo)醫學獎得主Otto Warburg，揭示了這種(zhong)轉換是一種(zhong)酶催化的(de)過(guo)程。

　　在進(jin)化過程中，相關機制(zhi)得以(yi)進(jin)化，從而確保了(le)對組織和細(xi)胞(bao)的(de)(de)充分(fen)供氧。頸(jing)動(dong)脈(mo)體(靠近頸(jing)部兩側的(de)(de)大(da)血(xue)(xue)管(guan))含(han)有專門的(de)(de)細(xi)胞(bao)來感應(ying)血(xue)(xue)液中的(de)(de)氧氣含(han)量。1938年的(de)(de)諾(nuo)貝(bei)爾生理(li)學或醫(yi)學獎授(shou)予了(le)Corneille Heymans，以(yi)表彰其發(fa)現了(le)頸(jing)動(dong)脈(mo)體如何(he)感知血(xue)(xue)氧，從而直(zhi)接與大(da)腦交流來控制(zhi)呼吸(xi)頻率。

　　缺氧誘導因子(HIF)步入舞臺

　　除了對(dui)(dui)低氧(yang)氣水平(缺氧(yang))進行頸動脈體調(diao)控的快速適(shi)應外，還有其他(ta)一些基本(ben)的生理(li)適(shi)應。對(dui)(dui)缺氧(yang)的關鍵生理(li)反應是促紅(hong)(hong)(hong)細胞生成(cheng)素(EPO)激(ji)素水平的升(sheng)高，這(zhe)會(hui)導致紅(hong)(hong)(hong)細胞產(chan)量(liang)的增加(促紅(hong)(hong)(hong)細胞生成(cheng))。激(ji)素調(diao)控紅(hong)(hong)(hong)細胞生成(cheng)的重要性(xing)在(zai)20世紀(ji)初就已為人們所知，但是這(zhe)種過程本(ben)身如何由O2控制仍然是個(ge)謎。

　　Gregg Semenza研究(jiu)了(le)(le)EPO基(ji)(ji)因(yin)(yin)，以及(ji)其如何受(shou)變化的(de)氧氣含量(liang)所調控。通過(guo)使(shi)用(yong)(yong)基(ji)(ji)因(yin)(yin)修飾(shi)小鼠，位于EPO基(ji)(ji)因(yin)(yin)旁邊的(de)特定(ding)DNA片段被發現(xian)參(can)與介導對缺氧的(de)反應。Sir Peter Ratcliffe也研究(jiu)了(le)(le)EPO基(ji)(ji)因(yin)(yin)的(de)O2依賴性調節(jie);并且兩個研究(jiu)小組都發現(xian)，不僅在通常產生EPO的(de)腎細(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)，幾乎所有(you)組織中(zhong)都存在氧感知機(ji)制。這些重(zhong)要發現(xian)表明，該機(ji)制在許多不同的(de)細(xi)胞(bao)(bao)類型(xing)中(zhong)通用(yong)(yong)并且發揮功能。

　　Semenza想(xiang)要鑒(jian)定介導這種(zhong)(zhong)反應的(de)(de)(de)細胞(bao)(bao)成(cheng)分(fen)。在(zai)培(pei)養的(de)(de)(de)肝細胞(bao)(bao)中，他(ta)(ta)發(fa)現了(le)一(yi)種(zhong)(zhong)蛋白質復合(he)物，該(gai)復合(he)物以一(yi)種(zhong)(zhong)氧依賴性(xing)的(de)(de)(de)方式與已鑒(jian)定的(de)(de)(de)DNA片段結合(he)。他(ta)(ta)稱這個(ge)復合(he)物為(wei)缺(que)氧誘導因(yin)子(zi)(HIF)。他(ta)(ta)付出(chu)了(le)大(da)量的(de)(de)(de)努力去純化HIF復合(he)物;在(zai)1995年，Semenza發(fa)表(biao)了(le)他(ta)(ta)的(de)(de)(de)一(yi)些關鍵發(fa)現，包括鑒(jian)定編碼HIF的(de)(de)(de)基因(yin)。HIF被發(fa)現由兩種(zhong)(zhong)不同的(de)(de)(de)DNA結合(he)蛋白組(zu)成(cheng)，即(ji)所謂的(de)(de)(de)轉錄因(yin)子(zi)，現在(zai)稱為(wei)HIF-1α和ARNT。現在(zai)，研究人員(yuan)終于可以開始(shi)解決這個(ge)難題，讓他(ta)(ta)們能(neng)夠去了(le)解這里面還包含(han)別的(de)(de)(de)什么(me)組(zu)成(cheng)，以及這個(ge)分(fen)子(zi)機(ji)器如何工(gong)作。

　　VHL：意(yi)料之外的“舞伴”

　　當氧(yang)(yang)氣水平(ping)很高時，細胞中幾(ji)乎(hu)不含HIF-1α。但是，當氧(yang)(yang)氣水平(ping)低時，HIF-1α的(de)(de)量(liang)會(hui)增加(jia)，因此它可以結合(he)并調節EPO基因以及其他具有HIF結合(he)DNA片段的(de)(de)基因。幾(ji)個研究小組表明，通常(chang)會(hui)迅速降(jiang)解(jie)的(de)(de)HIF-1α在缺氧(yang)(yang)條件下(xia)可不被降(jiang)解(jie)。在正常(chang)的(de)(de)氧(yang)(yang)氣水平(ping)下(xia)，一種(zhong)被稱為蛋(dan)白(bai)(bai)酶(mei)體(ti)(ti)的(de)(de)細胞機器會(hui)降(jiang)解(jie)HIF-1α;Aaron Ciechanover、Avram Hershko和(he)Irwin Rose因發現(xian)蛋(dan)白(bai)(bai)酶(mei)體(ti)(ti)被授予2004年的(de)(de)諾(nuo)貝爾(er)化學獎。在這種(zhong)情況下(xia)，將一種(zhong)小肽(泛素)連接到HIF-1α蛋(dan)白(bai)(bai)上。泛素是將蛋(dan)白(bai)(bai)質(zhi)運送到蛋(dan)白(bai)(bai)酶(mei)體(ti)(ti)進行降(jiang)解(jie)的(de)(de)標簽。泛素如(ru)何以氧(yang)(yang)依賴性方(fang)式結合(he)HIF-1α仍然是一個核心問題。

　　這(zhe)個問題的(de)答(da)案(an)來自一(yi)(yi)個意想(xiang)不到的(de)方(fang)向。大約在Semenza和Ratcliffe探(tan)索(suo)EPO基(ji)因(yin)(yin)的(de)調控(kong)的(de)同時，癌(ai)(ai)癥(zheng)研究人(ren)員William Kaelin, Jr.正(zheng)在研究一(yi)(yi)種遺傳綜合征，即希佩(pei)爾-林道綜合征(VHL病)。這(zhe)種遺傳疾病會(hui)(hui)導致遺傳性(xing)VHL基(ji)因(yin)(yin)突(tu)變的(de)家庭罹患某些癌(ai)(ai)癥(zheng)的(de)風險(xian)急(ji)劇增加(jia)。Kaelin發(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)，VHL基(ji)因(yin)(yin)編碼一(yi)(yi)種可預(yu)防(fang)癌(ai)(ai)癥(zheng)發(fa)(fa)(fa)(fa)生的(de)蛋白(bai)質(zhi)。Kaelin還發(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)缺乏(fa)功能性(xing)VHL基(ji)因(yin)(yin)的(de)癌(ai)(ai)細(xi)胞(bao)會(hui)(hui)異常高水(shui)平表達(da)低氧調節基(ji)因(yin)(yin)。但(dan)是(shi)VHL基(ji)因(yin)(yin)重新(xin)引入癌(ai)(ai)細(xi)胞(bao)后(hou)，恢復(fu)了正(zheng)常水(shui)平。這(zhe)是(shi)一(yi)(yi)個重要的(de)線(xian)索(suo)，表明(ming)VHL以(yi)(yi)某種方(fang)式參(can)與了對缺氧反應的(de)控(kong)制。來自幾(ji)個研究小(xiao)組的(de)其(qi)他線(xian)索(suo)表明(ming)，VHL是(shi)一(yi)(yi)個復(fu)合物(wu)(wu)的(de)組分(fen)，這(zhe)個復(fu)合物(wu)(wu)利用泛(fan)素標記蛋白(bai)質(zhi)，而被標記的(de)蛋白(bai)將(jiang)(jiang)會(hui)(hui)被蛋白(bai)酶(mei)體降(jiang)解。然(ran)后(hou)，Ratcliffe和他的(de)研究小(xiao)組做出了一(yi)(yi)個關鍵發(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)：證明(ming)VHL可以(yi)(yi)與HIF-1α發(fa)(fa)(fa)(fa)生物(wu)(wu)理相(xiang)互作用，并且是(shi)正(zheng)常氧水(shui)平下(xia)HIF-1α降(jiang)解所必需的(de)。這(zhe)一(yi)(yi)發(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)最終將(jiang)(jiang)VHL與HIF-1α聯系到一(yi)(yi)起。

　　氧氣改變平衡

　　許多拼圖(tu)已經被放到了正確的(de)(de)位(wei)(wei)(wei)置(zhi)，但是對(dui)O2含量如何調(diao)節VHL和HIF-1α之間相互作(zuo)用的(de)(de)認知(zhi)仍(reng)然缺乏。后續的(de)(de)研究(jiu)瞄準了HIF-1α蛋白(bai)(bai)的(de)(de)特定部分(fen)，這(zhe)個(ge)(ge)部分(fen)對(dui)于VHL依(yi)賴的(de)(de)降解(jie)很重要，并(bing)且Kaelin和Ratcliffe都懷疑O2感(gan)知(zhi)的(de)(de)關(guan)鍵位(wei)(wei)(wei)于該蛋白(bai)(bai)結構域中的(de)(de)某個(ge)(ge)位(wei)(wei)(wei)置(zhi)。 2001年，在兩篇同時(shi)發(fa)表的(de)(de)文章里，他們發(fa)現，在正常(chang)的(de)(de)氧(yang)(yang)氣(qi)水平下，羥(qian)基會(hui)被加到HIF-1α的(de)(de)兩個(ge)(ge)特定位(wei)(wei)(wei)置(zhi)(圖(tu)1)。這(zhe)種蛋白(bai)(bai)質(zhi)修飾稱為脯(fu)氨(an)酰(xian)羥(qian)基化(hua)，使(shi)VHL能(neng)夠識別并(bing)結合到HIF-1α，從(cong)而解(jie)釋了正常(chang)的(de)(de)氧(yang)(yang)氣(qi)水平如何通過(guo)對(dui)氧(yang)(yang)敏(min)感(gan)的(de)(de)酶(mei)(mei)(即脯(fu)氨(an)酰(xian)羥(qian)化(hua)酶(mei)(mei))來控制HIF-1α的(de)(de)快速降解(jie)。Ratcliffe等人的(de)(de)進一步研究(jiu)鑒定了負責這(zhe)一過(guo)程(cheng)的(de)(de)脯(fu)氨(an)酰(xian)羥(qian)化(hua)酶(mei)(mei)。研究(jiu)還表明，HIF-1α的(de)(de)基因激活功能(neng)受氧(yang)(yang)依(yi)賴性羥(qian)基化(hua)作(zuo)用所調(diao)節。今年的(de)(de)諾獎得主(zhu)至此闡(chan)明了氧(yang)(yang)氣(qi)感(gan)應機制，并(bing)展(zhan)示了其工(gong)作(zuo)原理。

　　氧氣塑造(zao)生理學(xue)和病理學(xue)

　　感謝今年(nian)諾獎得主的(de)(de)(de)突破性(xing)工作，我(wo)們現(xian)在對于不(bu)同(tong)的(de)(de)(de)氧氣(qi)(qi)水(shui)(shui)平(ping)如(ru)何調節基礎生(sheng)理過程(cheng)有了(le)更多(duo)(duo)了(le)解。氧感受讓細胞(bao)代謝能(neng)夠適應不(bu)同(tong)的(de)(de)(de)氧氣(qi)(qi)水(shui)(shui)平(ping)，比如(ru)肌(ji)肉(rou)在劇烈運動(dong)的(de)(de)(de)時候。其(qi)他例子包(bao)括新血(xue)管生(sheng)成(cheng)和(he)紅細胞(bao)的(de)(de)(de)產生(sheng)。我(wo)們的(de)(de)(de)免疫系統和(he)許多(duo)(duo)其(qi)他生(sheng)理功能(neng)同(tong)樣受到這一(yi)機制的(de)(de)(de)調節。有證據顯示，氧感受對于胎兒發育也至關重要(yao)，它控(kong)制著正常的(de)(de)(de)血(xue)管生(sheng)成(cheng)和(he)胎盤發育。

　　氧(yang)氣感受對(dui)許(xu)多(duo)疾病至關重(zhong)要(yao)(yao)(圖2)。例如(ru)，因為(wei)EPO表達減(jian)少，慢(man)性腎衰竭患者(zhe)經常嚴重(zhong)貧血。EPO由腎細胞產生，對(dui)于控制紅細胞產生極為(wei)重(zhong)要(yao)(yao)。而且，氧(yang)氣調節(jie)機制在(zai)(zai)癌癥中也(ye)扮演(yan)了重(zhong)要(yao)(yao)角色。在(zai)(zai)腫瘤中，氧(yang)氣調節(jie)機制被用來刺激(ji)血管形成和重(zhong)塑代謝，實(shi)現癌細胞的有效增殖。學術界和制藥(yao)公(gong)司正在(zai)(zai)研(yan)發新(xin)藥(yao)，通過激(ji)活或阻斷(duan)氧(yang)氣感受機制，從而介入(ru)到疾病的不同(tong)階段。