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　　北(bei)京時(shi)間6月29日(ri)，美國普林(lin)斯(si)頓大學教授(shou)(shou)顏寧與清華大學助(zhu)理教授(shou)(shou)閆創業研究組、西湖大學鄢仁鴻博(bo)士(shi)等合作在《細胞(bao)報(bao)告》上發表了一項最新研究成果，進一步揭示了膽固(gu)醇代謝的關鍵調控機理。

　　“這項工(gong)作有兩大(da)亮點：第(di)一是用AI技(ji)術(shu)輔助解析中低分辨率的結(jie)構，第(di)二(er)是進(jin)一步了解了Scap蛋白(bai)和Insig蛋白(bai)作為細(xi)胞(bao)內(nei)膽固醇感應器(qi)的工(gong)作機理。”顏(yan)寧告(gao)訴《中國科學報》。

　　人(ren)體(ti)如何通過(guo)負反(fan)饋調節機制(zhi)維持膽固醇的穩態?這是一個非常經典的科學問題。諾貝爾(er)生理或醫(yi)學獎得(de)主Joseph Goldstein和Michael Brown，在上世紀90年(nian)代鑒(jian)定出的膽固醇代謝(xie)調節機制(zhi)——SREBP(Sterol Regulatory Element-Binding Protein)信號通路扮(ban)演(yan)了非常重(zhong)要的角色。

　　Scap和(he)Insig是SREBP通(tong)路中的兩個(ge)關鍵(jian)蛋(dan)白，它們之間(jian)由膽(dan)固醇分(fen)子或(huo)膽(dan)固醇衍生物介導的相互作(zuo)用(yong)，能夠調控(kong)SREBP轉錄因(yin)子的活性，實現在細胞內(nei)膽(dan)固醇含量降低時激(ji)活其攝取(qu)和(he)合成基因(yin)的表達，而在含量升(sheng)高后抑制這(zhe)一(yi)過程，從而實現負反饋調節模式。一(yi)直以(yi)來由于技術難度較高，這(zhe)個(ge)通(tong)路的結(jie)構生物學研(yan)究進展相對緩慢。

　　顏寧(ning)曾笑言SREBP通路(lu)是自己的(de)“初戀課題”：2001年(nian)她初到(dao)施一(yi)(yi)公(gong)教授實(shi)驗室(shi)讀博，第(di)一(yi)(yi)個(ge)(ge)課題便是針(zhen)對SREBP通路(lu)的(de)結構(gou)生物(wu)學與(yu)生物(wu)化學研究;2005年(nian)做博士后(hou)(hou)的(de)第(di)一(yi)(yi)個(ge)(ge)課題是SREBP通路(lu)中的(de)膜蛋(dan)白;在清(qing)華獨立領(ling)導(dao)實(shi)驗室(shi)之后(hou)(hou)的(de)第(di)一(yi)(yi)個(ge)(ge)科技部973項目也是針(zhen)對SREBP通路(lu)的(de)結構(gou)生物(wu)學研究。

　　2021年1月，顏寧和(he)閆創業、鄢仁鴻(hong)等人(ren)在《科學(xue)》上發表一項(xiang)重要(yao)研究(jiu)，首(shou)次獲得(de)了(le)跨膜區平均分(fen)(fen)辨率約3.7埃的人(ren)源(yuan)Scap與(yu)Insig-2蛋(dan)白復(fu)合物的電鏡結構，清晰到(dao)可以直接觀(guan)測分(fen)(fen)子間(jian)相互(hu)作(zuo)用細節。他(ta)們還在在Scap和(he)Insig-2相互(hu)作(zuo)用界面上首(shou)次看到(dao)了(le)具有重要(yao)功能(neng)的分(fen)(fen)子25-羥基膽(dan)固醇(25HC)，顛覆(fu)了(le)此前人(ren)們對25HC 結合位(wei)點和(he)調(diao)控(kong)機理(li)的認知。

　　此次發表的(de)(de)論(lun)文(wen)是(shi)上(shang)一篇(pian)論(lun)文(wen)的(de)(de)延(yan)續。“此前的(de)(de)研究報(bao)道，Scap和(he)Insig之間的(de)(de)相(xiang)互作用有兩種途徑，一種是(shi)由25HC介導(dao)，另一種則(ze)是(shi)由膽固醇結合(he)在(zai)(zai)胞(bao)外側可溶(rong)區(qu)(qu)部分的(de)(de)loop1上(shang)來介導(dao)。”論(lun)文(wen)第(di)一作者兼(jian)共同通訊作者鄢仁鴻博士(shi)對《中國科(ke)學報(bao)》說(shuo)，“上(shang)一篇(pian)發表于《科(ke)學》的(de)(de)論(lun)文(wen)已經(jing)揭示了由25HC介導(dao)的(de)(de)Scap和(he)Insig在(zai)(zai)跨(kua)膜區(qu)(qu)部分的(de)(de)作用細節，而本篇(pian)論(lun)文(wen)則(ze)是(shi)試圖解析Scap在(zai)(zai)胞(bao)外區(qu)(qu)Loop1和(he)Loop7的(de)(de)作用機制。”

　　研究人(ren)(ren)員通(tong)過去垢劑篩選的(de)(de)(de)(de)方法(fa)進一步優(you)化(hua)了(le)(le)Scap和(he)Insig的(de)(de)(de)(de)復合物樣(yang)品，能(neng)(neng)夠獲(huo)得Scap的(de)(de)(de)(de)loop1和(he)loop7的(de)(de)(de)(de)中低分辨(bian)率(lv)密度(du)圖(tu)(tu)，但并不足以(yi)搭(da)(da)建它(ta)的(de)(de)(de)(de)原子模(mo)(mo)型。如何用相對較低分辨(bian)率(lv)的(de)(de)(de)(de)圖(tu)(tu)像(xiang)做(zuo)好結(jie)構解(jie)析?研究人(ren)(ren)員采用了(le)(le)騰訊公(gong)司(si)開發的(de)(de)(de)(de)AI工具(ju)“tFold”來對Scap蛋(dan)白(bai)(bai)在(zai)胞外(wai)區的(de)(de)(de)(de)結(jie)構進行預(yu)測，同(tong)時結(jie)合較低分辨(bian)率(lv)的(de)(de)(de)(de)電子密度(du)圖(tu)(tu)進行最終的(de)(de)(de)(de)結(jie)構模(mo)(mo)型搭(da)(da)建。“這項技術的(de)(de)(de)(de)優(you)勢(shi)是通(tong)過人(ren)(ren)工智能(neng)(neng)基于(yu)蛋(dan)白(bai)(bai)質氨基酸序列特征，能(neng)(neng)夠較好預(yu)測出(chu)一個(ge)類似的(de)(de)(de)(de)結(jie)構模(mo)(mo)型，從而加快(kuai)我們對蛋(dan)白(bai)(bai)質結(jie)構的(de)(de)(de)(de)理解(jie)。”鄢仁(ren)鴻說。

　　本(ben)研究還有一(yi)(yi)個意外收獲：研究人員用一(yi)(yi)種(zhong)被稱為“洋地黃(huang)皂苷 (digitonin)”的去垢劑(ji)將蛋(dan)白(bai)質從細胞膜上(shang)抽提(ti)出來，卻(que)首次發現這種(zhong)物質在結(jie)構上(shang)可以特異性(xing)地替代25HC，促進Scap和(he)Insig之間(jian)的相互作用。這或將為膽固(gu)醇調節新(xin)藥研發提(ti)供一(yi)(yi)個潛在靶(ba)點。

　　“膽(dan)固醇代謝與人類健康(kang)的(de)(de)(de)(de)主(zhu)要殺(sha)手之一——心腦(nao)血管(guan)疾(ji)病息息相關。深(shen)入探究SREBP通路的(de)(de)(de)(de)分(fen)子(zi)機(ji)制能夠加深(shen)我(wo)們對膽(dan)固醇調控(kong)的(de)(de)(de)(de)認識，有助于針對性地開發降血脂藥物，改(gai)善心腦(nao)血管(guan)疾(ji)病。”鄢(yan)仁鴻表示，“目前(qian)我(wo)們已經成功解析了Scap和Insig復合物在(zai)膽(dan)固醇衍生物25HC分(fen)子(zi)介導下的(de)(de)(de)(de)結構(gou)，但是(shi)對于Scap蛋白受(shou)膽(dan)固醇分(fen)子(zi)調控(kong)的(de)(de)(de)(de)分(fen)子(zi)機(ji)制還無法(fa)解釋，這些問題有待進一步研究。”

　　論文鏈接：//doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109299