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　　12月6日，《科學》(Science)雜志在線發表了(le)(le)西(xi)湖大(da)學生命(ming)科學學院、西(xi)湖實驗室俞曉春團(tuan)隊(dui)最新(xin)成果“完整的端粒到(dao)端粒小鼠參考(kao)(kao)基因(yin)組序列(The complete telomere-to-telomere sequence of a mouse genome)”，報(bao)道(dao)了(le)(le)該團(tuan)隊(dui)在解(jie)析小鼠參考(kao)(kao)基因(yin)組方面(mian)取(qu)得的重要突(tu)破。這意味著人類歷史(shi)上第(di)一次(ci)看清小鼠基因(yin)組DNA全貌(mao)。

　　論文鏈接(jie)：//www.science.org/doi/10.1126/science.adq8191

　　小(xiao)鼠(shu)，是生(sheng)命科(ke)學研究(jiu)中最常(chang)見的(de)(de)實(shi)驗動物和模式生(sheng)物，這是因(yin)(yin)為許(xu)多生(sheng)物實(shi)驗不宜在(zai)人體內進行，因(yin)(yin)此(ci)，小(xiao)鼠(shu)的(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)(yin)組(zu)(zu)DNA信息直(zhi)接關(guan)(guan)系到(dao)人類(lei)健康的(de)(de)探索。也(ye)正因(yin)(yin)如此(ci)，人類(lei)對(dui)小(xiao)鼠(shu)基(ji)(ji)因(yin)(yin)組(zu)(zu)DNA的(de)(de)認知與(yu)西湖大學生(sheng)命科(ke)學學院、西湖實(shi)驗室俞曉春(chun)團(tuan)隊的(de)(de)研究(jiu)密(mi)切(qie)相關(guan)(guan)。目前小(xiao)鼠(shu)的(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)(yin)“檔案”中，最完整的(de)(de)是參考基(ji)(ji)因(yin)(yin)組(zu)(zu)GRCm39，同樣也(ye)存在(zai)約7～8%未(wei)被解(jie)析(xi)的(de)(de)區(qu)域。未(wei)知的(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)(yin)組(zu)(zu)DNA里或許(xu)隱藏著一些至今無法解(jie)釋的(de)(de)遺傳(chuan)性疾(ji)病的(de)(de)謎(mi)底。

　　這(zhe)(zhe)些(xie)“空白”尤其存在于異(yi)染色質和(he)核(he)糖(tang)體DNA(rDNA)區(qu)域。這(zhe)(zhe)些(xie)區(qu)域富含(han)重復的(de)(de)基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)序列，即一(yi)些(xie)反復出現(xian)(xian)的(de)(de)，看似(si)近乎一(yi)模一(yi)樣、但實則有(you)細微區(qu)別的(de)(de)片段。二(er)代(dai)基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)測(ce)序技術僅(jin)能(neng)測(ce)出其中的(de)(de)一(yi)段(且由二(er)代(dai)技術完(wan)成的(de)(de)小鼠基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)組圖譜中還有(you)錯誤)，對(dui)完(wan)整(zheng)的(de)(de)排(pai)序序列“束手無策”;而(er)三(san)代(dai)技術可以(yi)“完(wan)全看清”。由于人類基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)組包含(han)大約(yue)30億個(ge)堿基(ji)(ji)(ji)對(dui)，能(neng)夠讀取更長片段的(de)(de)第(di)三(san)代(dai)基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)測(ce)序技術的(de)(de)出現(xian)(xian)，為科學(xue)家破解完(wan)整(zheng)的(de)(de)人類基(ji)(ji)(ji)因(yin)(yin)(yin)圖譜的(de)(de)進程按下加速(su)鍵。

　　2022年3月31日，《科(ke)學》發(fa)(fa)表文章報(bao)道(dao)了名為“端粒(li)到(dao)端粒(li)聯盟(meng)”的(de)(de)(de)國(guo)際科(ke)學團隊，完成了第一個完整的(de)(de)(de)、無間(jian)隙的(de)(de)(de)人(ren)(ren)類(lei)基(ji)因(yin)組(zu)序列，填補了2003年“人(ren)(ren)類(lei)基(ji)因(yin)組(zu)計(ji)劃”遺(yi)留下的(de)(de)(de)8%尚未讀取的(de)(de)(de)基(ji)因(yin)區域。在(zai)大(da)洋(yang)彼岸的(de)(de)(de)中國(guo)浙江(jiang)杭(hang)州(zhou)的(de)(de)(de)西(xi)湖大(da)學，俞曉春(chun)實(shi)(shi)驗(yan)室當時(shi)的(de)(de)(de)博(bo)后(hou)、現在(zai)的(de)(de)(de)助理研究員李(li)麒麟及時(shi)關注到(dao)了這(zhe)條新聞。時(shi)至2023年的(de)(de)(de)春(chun)天，遲遲不見歐美的(de)(de)(de)實(shi)(shi)驗(yan)室發(fa)(fa)布“大(da)新聞”，實(shi)(shi)驗(yan)室最(zui)終決定自己動(dong)手拼完小鼠基(ji)因(yin)組(zu)“拼圖(tu)”。“(全(quan)球)剩(sheng)下的(de)(de)(de)人(ren)(ren)一直在(zai)等，但我(wo)們不想(xiang)等了。”俞曉春(chun)回憶說。

　　俞曉(xiao)春團隊(dui)綜(zong)合了眾多三代基(ji)因(yin)(yin)測序(xu)技(ji)術，讓它們(men)互(hu)相補足，開發了一(yi)把能夠充分挖掘小鼠(shu)基(ji)因(yin)(yin)的(de)(de)(de)(de)“金鏟子”。他們(men)以最常(chang)用的(de)(de)(de)(de)小鼠(shu)C57BL/6的(de)(de)(de)(de)單倍體胚胎干細胞(mhaESC)為(wei)樣(yang)本，進(jin)行了基(ji)因(yin)(yin)測序(xu)和組裝，獲得了長度(du)為(wei)2.77 Gbp(表示(shi)十億個堿基(ji)對)的(de)(de)(de)(de)完整的(de)(de)(de)(de)高質量小鼠(shu)參考基(ji)因(yin)(yin)組序(xu)列，其中包含215.23 Mbp(表示(shi)一(yi)百萬個堿基(ji)對)先(xian)前未被鑒定的(de)(de)(de)(de)序(xu)列，填補了約7.7%的(de)(de)(de)(de)基(ji)因(yin)(yin)組空白。

 mhaESC基因組與(yu)先前(qian)參(can)考(kao)基因組的共線性比對結果(guo)

　　從(cong)科學意義上來說，俞曉(xiao)(xiao)春實驗(yan)室的(de)(de)這(zhe)項研究，通(tong)過綜(zong)合(he)“長讀長”第三(san)代(dai)測序技術(shu)成功完成了(le)小(xiao)(xiao)鼠基(ji)(ji)因(yin)組(zu)的(de)(de)端(duan)(duan)粒(li)到(dao)端(duan)(duan)粒(li)組(zu)裝，填補了(le)現(xian)有參考基(ji)(ji)因(yin)組(zu)中的(de)(de)空白區域，揭(jie)示了(le)新(xin)的(de)(de)基(ji)(ji)因(yin)和結(jie)構變異，“拼完”了(le)小(xiao)(xiao)鼠基(ji)(ji)因(yin)組(zu)圖譜的(de)(de)“拼圖”。這(zhe)些(xie)發現(xian)不(bu)僅提(ti)高(gao)了(le)對小(xiao)(xiao)鼠基(ji)(ji)因(yin)組(zu)結(jie)構和功能的(de)(de)理解，也為基(ji)(ji)因(yin)組(zu)學研究提(ti)供了(le)重要的(de)(de)技術(shu)參考和數據資源。俞曉(xiao)(xiao)春實驗(yan)室劍(jian)指的(de)(de)始(shi)終(zhong)并不(bu)是小(xiao)(xiao)鼠基(ji)(ji)因(yin)組(zu)真容本身，而是希望(wang)利用這(zhe)把“基(ji)(ji)因(yin)組(zu)之(zhi)鏟”探(tan)索(suo)遺傳性(xing)癌(ai)癥(zheng)、發育性(xing)疾病未解的(de)(de)致病機理。

　　西湖實(shi)驗(yan)室(shi)助理研究員劉俊麗博士和李麒麟(lin)博士為本文的共同第一作者(zhe)，西湖大學(xue)(xue)生命科(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)學(xue)(xue)院科(ke)(ke)(ke)研副(fu)院長、西湖實(shi)驗(yan)室(shi)科(ke)(ke)(ke)研副(fu)主(zhu)任俞曉春教授(shou)為通訊作者(zhe)。本研究得到(dao)國家自然科(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)基(ji)金、浙(zhe)江省(sheng)自然科(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)基(ji)金、浙(zhe)江省(sheng)“尖(jian)兵”&“領(ling)雁”項目、杭州市領(ling)軍型(xing)創新創業團隊、西湖教育(yu)基(ji)金會和西湖實(shi)驗(yan)室(shi)提(ti)供的經(jing)費支持，同時感(gan)謝西湖大學(xue)(xue)生物(wu)醫學(xue)(xue)實(shi)驗(yan)技術中(zhong)心、實(shi)驗(yan)動物(wu)中(zhong)心及高(gao)性能計算中(zhong)心等平臺的支持。