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　　7月(yue)22日，山東(dong)大學基(ji)(ji)礎(chu)醫(yi)學院(yuan)(yuan)于曉教(jiao)授(shou)和孫(sun)金鵬教(jiao)授(shou)團隊(dui)與中(zhong)科院(yuan)(yuan)上海藥物研(yan)究所謝欣研(yan)究員團隊(dui)、浙江大學張巖研(yan)究員團隊(dui)通力合作，在《Nature》在線(xian)發表了題(ti)為“Structural basis of GPBAR activation and bile acid recognition”的研(yan)究論文。山東(dong)大學基(ji)(ji)礎(chu)醫(yi)學院(yuan)(yuan)博士(shi)后楊帆、肖鵬副教(jiao)授(shou)及博士(shi)生郭(guo)璐(lu)璐(lu)、林婧宇、吳襄，浙江大學基(ji)(ji)礎(chu)醫(yi)學院(yuan)(yuan)博士(shi)后毛(mao)春友、明倩倩為共同第(di)(di)一作者;張巖、謝欣、于曉、孫(sun)金鵬為共同通訊作者，山東(dong)大學為本論文第(di)(di)一單位。

　　該(gai)研究系統(tong)地(di)對膽(dan)汁酸(suan)分子和人工激(ji)動(dong)劑(ji)激(ji)活膽(dan)汁酸(suan)膜受(shou)體(ti)的(de)(de)過程及(ji)受(shou)體(ti)下游信號轉(zhuan)導的(de)(de)偏好(hao)性進(jin)行了(le)全面(mian)詳細(xi)的(de)(de)探討(tao)，揭示(shi)了(le)GPBAR參與膽(dan)汁酸(suan)識別和其(qi)別構效應的(de)(de)獨特結構特征(zheng)，同時闡(chan)明了(le)GPCR超家族中配(pei)體(ti)結合(he)口袋與G蛋白結合(he)位點之(zhi)間存在著新的(de)(de)激(ji)活及(ji)相互作用機制。由于GPBAR在代謝(xie)和免(mian)疫調節中發揮著重(zhong)要(yao)作用，所以GPBAR與激(ji)動(dong)劑(ji)的(de)(de)高分辨率結構以及(ji)這些新的(de)(de)發現將促進(jin)基于結構的(de)(de)藥物(wu)設計。

　　膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)是一(yi)(yi)類(lei)由肝臟(zang)細胞(bao)產生(sheng)并(bing)由膽(dan)(dan)(dan)(dan)管(guan)分(fen)泌到腸道的(de)(de)(de)(de)兩(liang)(liang)親性(xing)(xing)(xing)代謝產物(wu)，在(zai)消(xiao)(xiao)化(hua)(hua)過(guo)程中對(dui)人體(ti)攝入的(de)(de)(de)(de)脂(zhi)肪有重要(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)乳化(hua)(hua)作(zuo)(zuo)(zuo)用。除了(le)(le)正常(chang)的(de)(de)(de)(de)乳化(hua)(hua)作(zuo)(zuo)(zuo)用外，結構多(duo)(duo)樣性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)還是重要(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)體(ti)內(nei)荷爾蒙(meng)，對(dui)多(duo)(duo)種代謝和炎癥相關的(de)(de)(de)(de)生(sheng)理過(guo)程有重要(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)調(diao)節作(zuo)(zuo)(zuo)用。現在(zai)已知，肝臟(zang)可(ke)(ke)以(yi)生(sheng)成兩(liang)(liang)種初級膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)：膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)和鵝脫(tuo)氧膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)，并(bing)在(zai)腸道進(jin)一(yi)(yi)步由腸道菌(jun)(jun)群代謝為多(duo)(duo)種次級膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)，具有多(duo)(duo)種不同(tong)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)理功能。因(yin)此多(duo)(duo)種多(duo)(duo)樣的(de)(de)(de)(de)膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)與其受(shou)體(ti)的(de)(de)(de)(de)作(zuo)(zuo)(zuo)用通(tong)路構成了(le)(le)肝臟(zang)-膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)-腸道菌(jun)(jun)群重要(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)信號(hao)轉導(dao)軸(zhou)，是近期(qi)生(sheng)命醫學(xue)研究的(de)(de)(de)(de)熱點之一(yi)(yi)。最(zui)(zui)近一(yi)(yi)系列研究表明，許(xu)(xu)多(duo)(duo)天然(ran)膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)和膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)衍生(sheng)物(wu)對(dui)原發性(xing)(xing)(xing)硬化(hua)(hua)性(xing)(xing)(xing)膽(dan)(dan)(dan)(dan)管(guan)炎(PSC)、非酒(jiu)精性(xing)(xing)(xing)脂(zhi)肪性(xing)(xing)(xing)肝炎(NASH)、2型糖尿(niao)病(bing)(bing)和肌萎縮性(xing)(xing)(xing)(脊髓)側索(suo)硬化(hua)(hua)癥(ALS)等(deng)神經退行性(xing)(xing)(xing)疾病(bing)(bing)有治療作(zuo)(zuo)(zuo)用。在(zai)生(sheng)物(wu)體(ti)內(nei)，膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)可(ke)(ke)以(yi)通(tong)過(guo)激活(huo)核受(shou)體(ti)FXR和膜受(shou)體(ti)(GPBAR/TGR5)發揮作(zuo)(zuo)(zuo)用。激活(huo)后(hou)的(de)(de)(de)(de)GPBAR在(zai)不同(tong)的(de)(de)(de)(de)病(bing)(bing)理生(sheng)理條件(jian)下既(ji)有好的(de)(de)(de)(de)作(zuo)(zuo)(zuo)用也有壞(huai)的(de)(de)(de)(de)作(zuo)(zuo)(zuo)用。例(li)如，膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)(CA)和牛磺(huang)膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)(TCA)可(ke)(ke)以(yi)增加能量消(xiao)(xiao)耗，有益(yi)減肥;牛磺(huang)脫(tuo)氧膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)(TUDCA)一(yi)(yi)直(zhi)作(zuo)(zuo)(zuo)為傳統中藥，發揮抗炎作(zuo)(zuo)(zuo)用并(bing)能促(cu)進(jin)心臟(zang)血(xue)管(guan)舒(shu)張。然(ran)而，石(shi)膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)(LCA)可(ke)(ke)引起胰島素抵抗，脫(tuo)氧膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)(DCA)可(ke)(ke)促(cu)進(jin)癌(ai)癥發展。膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)許(xu)(xu)多(duo)(duo)有益(yi)的(de)(de)(de)(de)作(zuo)(zuo)(zuo)用大都(dou)歸因(yin)于(yu)GPBAR與Gs信號(hao)途徑，如糖尿(niao)病(bing)(bing)的(de)(de)(de)(de)預防(fang)、白(bai)色脂(zhi)肪細胞(bao)組織褐化(hua)(hua)、對(dui)抗脂(zhi)肪變性(xing)(xing)(xing)等(deng)。最(zui)(zui)新(xin)研究表明，膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)也可(ke)(ke)以(yi)激活(huo)arrestin的(de)(de)(de)(de)活(huo)性(xing)(xing)(xing)，并(bing)介導(dao)抗病(bing)(bing)毒的(de)(de)(de)(de)天然(ran)免疫反應(ying)。然(ran)而，對(dui)于(yu)GPBAR如何識別不同(tong)膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)以(yi)及影響下游信號(hao)偏好性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)機制，其結構基礎尚不清楚。

　　該研究首次利用冷(leng)凍電鏡(jing)單顆粒重(zhong)構(gou)(gou)技術解(jie)析(xi)了膽汁(zhi)酸(suan)受(shou)體(ti)GPBAR在小分(fen)子化合(he)物(wu)P395以及膽汁(zhi)酸(suan)類似物(wu)INT-777作用下(xia)(xia)與下(xia)(xia)游Gs蛋白三聚體(ti)形成(cheng)復合(he)物(wu)的高分(fen)辨(bian)率結(jie)(jie)構(gou)(gou)，觀(guan)察到受(shou)體(ti)GPBAR對兩親(qin)性(xing)(xing)配體(ti)的識(shi)別機制，并結(jie)(jie)合(he)生(sheng)化和細胞實驗闡明了GPBAR識(shi)別多種膽汁(zhi)酸(suan)的指(zhi)紋(wen)圖譜，闡明了下(xia)(xia)游偏好性(xing)(xing)信號(hao)途(tu)徑(jing)的結(jie)(jie)構(gou)(gou)基(ji)礎。該研究還發現天然膽汁(zhi)酸(suan)結(jie)(jie)合(he)受(shou)體(ti)的第二個(ge)別構(gou)(gou)位點、GPCR激活的新機制以及長(chang)期未決的受(shou)體(ti)第三個(ge)內環的功(gong)能。

　　該研(yan)(yan)究(jiu)對(dui)(dui)肝腸軸的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)信號(hao)轉導機(ji)制(zhi)研(yan)(yan)究(jiu)以(yi)及(ji)GPCR的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)激(ji)活(huo)(huo)過(guo)程(cheng)(cheng)等都(dou)將有(you)(you)廣泛的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)影響：一是(shi)(shi)(shi)首(shou)次(ci)揭示兩(liang)親(qin)(qin)性(xing)代(dai)謝產物(wu)是(shi)(shi)(shi)如何(he)被GPBAR識別(bie)并發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)揮作用的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)。GPBAR的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)配(pei)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)口袋中(zhong)由(you)第(di)(di)(di)五個(ge)(ge)(ge)螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)及(ji)兩(liang)個(ge)(ge)(ge)胞(bao)(bao)外環來(lai)構(gou)(gou)(gou)成疏水側面，從(cong)而(er)面對(dui)(dui)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)疏水一面，而(er)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)另一個(ge)(ge)(ge)親(qin)(qin)水結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)面則朝向螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)6和(he)7之間的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)親(qin)(qin)水氨基(ji)酸(suan)(suan)基(ji)團，形成特(te)異(yi)(yi)性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)相(xiang)互作用。二(er)是(shi)(shi)(shi)闡明(ming)了(le)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)受體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)對(dui)(dui)多(duo)種(zhong)不(bu)同膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)識別(bie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)指紋(wen)圖譜。研(yan)(yan)究(jiu)通(tong)過(guo)對(dui)(dui)內(nei)源(yuan)性(xing)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)類(lei)似物(wu)INT-777與(yu)(yu)GPBAR的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)模式的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)析(xi)，以(yi)及(ji)內(nei)源(yuan)性(xing)配(pei)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)CA、DCA、DCA、LCA、TCA、GCA、TDCA、UDCA、TUDCA的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)配(pei)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)，經(jing)過(guo)生化(hua)(hua)(hua)及(ji)藥理(li)(li)學(xue)分(fen)析(xi)，找(zhao)到(dao)了(le)GPBAR識別(bie)不(bu)同膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)指紋(wen)圖譜。這(zhe)(zhe)(zhe)為(wei)(wei)深入理(li)(li)解(jie)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)作用機(ji)理(li)(li)以(yi)及(ji)針對(dui)(dui)于(yu)GPBAR的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥物(wu)設計(ji)提(ti)供了(le)理(li)(li)論基(ji)礎(chu)。三(san)是(shi)(shi)(shi)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)了(le)第(di)(di)(di)二(er)個(ge)(ge)(ge)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)在受體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)上的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)位(wei)(wei)點(dian)。通(tong)過(guo)電鏡結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)(gou)解(jie)析(xi)，研(yan)(yan)究(jiu)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)了(le)GPBAR存在別(bie)構(gou)(gou)(gou)調控位(wei)(wei)點(dian)。研(yan)(yan)究(jiu)人員通(tong)過(guo)對(dui)(dui)內(nei)源(yuan)性(xing)配(pei)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)(gou)及(ji)生化(hua)(hua)(hua)數據(ju)分(fen)析(xi)，發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)10種(zhong)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)5個(ge)(ge)(ge)具有(you)(you)12-OH的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)可(ke)(ke)以(yi)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)在該位(wei)(wei)點(dian)上，并別(bie)構(gou)(gou)(gou)調控膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)受體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)激(ji)活(huo)(huo)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)過(guo)程(cheng)(cheng)。這(zhe)(zhe)(zhe)為(wei)(wei)理(li)(li)解(jie)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)如何(he)作用于(yu)其膜(mo)受體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)生理(li)(li)過(guo)程(cheng)(cheng)以(yi)及(ji)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)展和(he)開(kai)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)別(bie)構(gou)(gou)(gou)位(wei)(wei)點(dian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)小分(fen)子(zi)藥物(wu)提(ti)供了(le)理(li)(li)論基(ji)礎(chu)。四是(shi)(shi)(shi)研(yan)(yan)究(jiu)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)受體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)可(ke)(ke)以(yi)通(tong)過(guo)Arrestin偏好(hao)性(xing)途徑調控不(bu)同的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)生理(li)(li)功能(neng)。通(tong)過(guo)對(dui)(dui)結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)(gou)及(ji)生化(hua)(hua)(hua)數據(ju)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)析(xi)，發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)GPBAR的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)ECL1、ECL3及(ji)ICL1是(shi)(shi)(shi)決定配(pei)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)偏好(hao)性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)(gou)基(ji)礎(chu)，這(zhe)(zhe)(zhe)為(wei)(wei)開(kai)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)偏好(hao)性(xing)配(pei)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)及(ji)藥物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)開(kai)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)提(ti)供了(le)理(li)(li)論基(ji)礎(chu)。五是(shi)(shi)(shi)該研(yan)(yan)究(jiu)明(ming)確(que)提(ti)出了(le)GPBAR非經(jing)典的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)受體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)激(ji)活(huo)(huo)機(ji)制(zhi)與(yu)(yu)分(fen)子(zi)開(kai)關。此(ci)前“toggle switch”的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)和(he)PIF基(ji)序的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)(gou)重(zhong)(zhong)排都(dou)被認(ren)為(wei)(wei)是(shi)(shi)(shi)大多(duo)數GPCR的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)共同機(ji)制(zhi)。而(er)對(dui)(dui)GPBAR而(er)言(yan)，雖然在其第(di)(di)(di)六個(ge)(ge)(ge)跨膜(mo)螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)(TM6)中(zhong)具有(you)(you)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)揮樞紐轉換作用的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)W237氨基(ji)酸(suan)(suan)，但并不(bu)具備分(fen)子(zi)開(kai)關功能(neng)，發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)揮分(fen)子(zi)開(kai)關功能(neng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)卻是(shi)(shi)(shi)其上一個(ge)(ge)(ge)螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)Y240，并且(qie)GPBAR的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)6與(yu)(yu)螺(luo)(luo)旋(xuan)(xuan)3的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)離(li)程(cheng)(cheng)度更大，整個(ge)(ge)(ge)激(ji)活(huo)(huo)模式與(yu)(yu)結(jie)(jie)(jie)構(gou)(gou)(gou)重(zhong)(zhong)排均是(shi)(shi)(shi)一種(zhong)全新的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方式。這(zhe)(zhe)(zhe)些(xie)新發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)擴展了(le)人們對(dui)(dui)GPCR激(ji)活(huo)(huo)機(ji)制(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)認(ren)識。六是(shi)(shi)(shi)GPCR第(di)(di)(di)三(san)個(ge)(ge)(ge)內(nei)環的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)功能(neng)一直不(bu)清楚，本研(yan)(yan)究(jiu)觀察到(dao)受體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)完整清晰(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)第(di)(di)(di)三(san)個(ge)(ge)(ge)內(nei)環密度，首(shou)次(ci)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)了(le)受體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)第(di)(di)(di)三(san)個(ge)(ge)(ge)胞(bao)(bao)內(nei)環可(ke)(ke)以(yi)和(he)Gs蛋白(bai)特(te)異(yi)(yi)性(xing)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)，并通(tong)過(guo)序列比對(dui)(dui)及(ji)生化(hua)(hua)(hua)實驗發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)現(xian)(xian)，GPCR第(di)(di)(di)三(san)個(ge)(ge)(ge)胞(bao)(bao)內(nei)環與(yu)(yu)Gs的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)是(shi)(shi)(shi)一個(ge)(ge)(ge)通(tong)用的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)規(gui)律，即(ji)它(ta)們都(dou)可(ke)(ke)以(yi)通(tong)過(guo)細胞(bao)(bao)內(nei)環3偶聯基(ji)序(R/KψXR/KXψXR)與(yu)(yu)Gs結(jie)(jie)(jie)合(he)(he)(he)(he)(he)。這(zhe)(zhe)(zhe)些(xie)研(yan)(yan)究(jiu)闡明(ming)了(le)此(ci)前尚(shang)未(wei)了(le)解(jie)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)GPCR-G蛋白(bai)偶聯的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)新機(ji)制(zhi)。

　　山(shan)東大學基礎(chu)醫學院孫金鵬(peng)研究團隊(dui)持續在GPCR跨(kua)膜(mo)信(xin)號轉(zhuan)導(dao)取得進展，在2015年提(ti)出磷酸化編碼的笛子模型(Nat Commun. 2015 Sep 8;6:8202.)，2017年發(fa)現(xian)多種GPCR與離子通道偶聯的新機制(zhi)以及介導(dao)心血管事件(Nat Commun.2017 Feb 9;8:14335.)(Nature Commun.2018 Jan 2;9:11.)(Elife. 2018 Feb 2;7:e33432.)，并發(fa)現(xian)GPCR通過別構效應(ying)調節一(yi)大類SH3-CP信(xin)號轉(zhuan)導(dao)蛋白的機制(zhi)(Nat Chem Biol. 2018 Sep;14(9):876.)。

　　山東大學基礎醫學院于曉研(yan)究團隊關注代(dai)謝生(sheng)理和(he)病理生(sheng)理中(zhong)的(de)(de)GPCR，在過去的(de)(de)研(yan)究中(zhong)闡明了胰島(dao)中(zhong)CRHR2和(he)腎上腺素受(shou)體(ti)對(dui)胰島(dao)環路和(he)穩(wen)態的(de)(de)調控作(zuo)用(J Clin Invest. 2017 Jun 30;127(7):2631)(Diabetologia. 2014 Sep;57(9):1899)(Diabetologia. 2015 Feb;58(2):324), CCK1R偏(pian)好(hao)性通(tong)路對(dui)胰島(dao)功(gong)能的(de)(de)精確調控機制(Br J Pharmacol. 2015 Nov;172(21):5050),以(yi)及粘附(fu)類受(shou)體(ti)對(dui)水鹽代(dai)謝的(de)(de)調控等(Elife. 2018 Feb 2;7:e33432.)。

　　以上研究得到了國家自然科學基(ji)金杰出青年基(ji)金和優秀青年基(ji)金的資(zi)助，該研究同(tong)時獲得廣州中醫藥大學周玖(jiu)瑤(yao)團隊的支持。

　　原文鏈接(jie)：//www.nature.com/articles/s41586-020-2569-1