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　　尿路(lu)感(gan)染(ran)會引發(fa)多種嚴重疾(ji)病，具有(you)感(gan)染(ran)人數多和反復(fu)感(gan)染(ran)的(de)(de)(de)特點，是(shi)一種給患者帶來(lai)終生痛苦的(de)(de)(de)頑疾(ji)。研究(jiu)發(fa)現，75~95%的(de)(de)(de)尿路(lu)感(gan)染(ran)是(shi)由致(zhi)(zhi)病性(xing)大(da)腸桿菌引起(qi)的(de)(de)(de)，然而因其致(zhi)(zhi)病機(ji)尚(shang)不(bu)清晰，臨床方面始終難以有(you)效防治。日前，南開大(da)學科研團(tuan)隊(dui)的(de)(de)(de)一項研究(jiu)揭示了尿路(lu)致(zhi)(zhi)病性(xing)大(da)腸桿菌致(zhi)(zhi)病過(guo)程中關鍵的(de)(de)(de)囊泡逃逸環節分(fen)子(zi)機(ji)制(zhi)，并發(fa)現利(li)用(yong)Accell siRNA技(ji)術干擾宿(su)主磷酸鹽轉運(yun)蛋(dan)白PIT1可以有(you)效抑制(zhi)感(gan)染(ran)。這一發(fa)現為治療尿路(lu)感(gan)染(ran)這一痼疾(ji)提(ti)供了新的(de)(de)(de)思路(lu)。介紹該工作的(de)(de)(de)論(lun)文發(fa)表于(yu)國際知名學術期(qi)刊《細胞通(tong)訊》（Cell Reports）上。

　　尿路(lu)感染是一種嚴(yan)重影(ying)響患者生(sheng)活質量的(de)(de)多發性常見病(bing)，其發病(bing)率僅次(ci)于(yu)呼吸道和消化道感染，即使在抗(kang)(kang)生(sheng)素治療后，仍有30~50%的(de)(de)患者出現反復性發作。致病(bing)性大腸(chang)桿菌(jun)(jun)(jun)是引(yin)發尿路(lu)感染的(de)(de)“罪魁禍首”，它首先通(tong)過膀(bang)胱上(shang)皮細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)特有的(de)(de)梭(suo)狀(zhuang)(zhuang)囊(nang)泡侵(qin)染膀(bang)胱上(shang)皮細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)。梭(suo)狀(zhuang)(zhuang)囊(nang)泡在生(sheng)理功(gong)能和免(mian)疫功(gong)能兩方面都(dou)具(ju)有胞(bao)(bao)吐的(de)(de)特征。為避(bi)免(mian)被(bei)胞(bao)(bao)吐清除，致病(bing)性大腸(chang)桿菌(jun)(jun)(jun)需要從(cong)梭(suo)狀(zhuang)(zhuang)囊(nang)泡逃逸進入細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)質，并在單克隆基礎(chu)上(shang)大量復制形成含(han)有一萬個細(xi)(xi)(xi)菌(jun)(jun)(jun)以上(shang)的(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)內細(xi)(xi)(xi)菌(jun)(jun)(jun)群(qun)落，進而使得(de)致病(bing)性大腸(chang)桿菌(jun)(jun)(jun)在膀(bang)胱上(shang)皮細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)成功(gong)定植并引(yin)發疾(ji)病(bing)。同(tong)時，抗(kang)(kang)生(sheng)素難以滲透(tou)這些(xie)細(xi)(xi)(xi)菌(jun)(jun)(jun)群(qun)落，這也增強(qiang)了該菌(jun)(jun)(jun)的(de)(de)耐藥(yao)性。

　　“因(yin)此，尿路致病性大腸桿菌從梭狀囊泡(pao)逃(tao)逸(yi)到細胞質中是(shi)(shi)其致病過程的關鍵環節，此前它的分子機制尚不清楚，這(zhe)是(shi)(shi)我們這(zhe)項工(gong)作(zuo)的主(zhu)要(yao)著力點和突(tu)破口。”論文通訊作(zuo)者、南開大學泰達生(sheng)物(wu)技術(shu)研(yan)究院教授(shou)馮(feng)露說(shuo)。

　　南開(kai)研究團隊利用細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)模型、小鼠(shu)模型以及分子生物學等技術手段，發現了(le)(le)致(zhi)病(bing)性大(da)腸(chang)(chang)(chang)桿(gan)(gan)菌通過感(gan)知宿(su)主(zhu)免(mian)疫反應，表(biao)(biao)達一個(ge)外(wai)膜(mo)磷(lin)(lin)脂酶(mei)PldA來破(po)壞宿(su)主(zhu)梭(suo)狀(zhuang)囊(nang)(nang)泡膜(mo)從而介導(dao)其逃逸(yi)。致(zhi)病(bing)性大(da)腸(chang)(chang)(chang)桿(gan)(gan)菌感(gan)染通過TLR4/NF-κB通路上(shang)調(diao)(diao)宿(su)主(zhu)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)磷(lin)(lin)酸鹽轉運蛋白PIT1的(de)(de)(de)表(biao)(biao)達。PIT1位于梭(suo)狀(zhuang)囊(nang)(nang)泡膜(mo)上(shang)，將磷(lin)(lin)酸鹽轉運到細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)質中(zhong)(zhong)。PIT1表(biao)(biao)達的(de)(de)(de)上(shang)調(diao)(diao)降低了(le)(le)梭(suo)狀(zhuang)囊(nang)(nang)泡內(nei)的(de)(de)(de)磷(lin)(lin)酸鹽濃度。致(zhi)病(bing)性大(da)腸(chang)(chang)(chang)桿(gan)(gan)菌的(de)(de)(de)PldA通過雙組分系統PhoBR響應梭(suo)狀(zhuang)囊(nang)(nang)泡中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)低濃度無機磷(lin)(lin)環境，破(po)壞囊(nang)(nang)泡膜(mo)，介導(dao)尿路致(zhi)病(bing)性大(da)腸(chang)(chang)(chang)桿(gan)(gan)菌從梭(suo)狀(zhuang)囊(nang)(nang)泡內(nei)逃逸(yi)到細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)質中(zhong)(zhong)。體內(nei)敲降PIT1可(ke)阻斷膀胱(guang)上(shang)皮細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)(zhong)致(zhi)病(bing)性大(da)腸(chang)(chang)(chang)桿(gan)(gan)菌逃逸(yi)梭(suo)狀(zhuang)囊(nang)(nang)泡這一途徑，抑制(zhi)小鼠(shu)膀胱(guang)中(zhong)(zhong)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)內(nei)細(xi)(xi)菌群落(luo)的(de)(de)(de)形成，從而保(bao)護小鼠(shu)免(mian)受致(zhi)病(bing)性大(da)腸(chang)(chang)(chang)桿(gan)(gan)菌的(de)(de)(de)感(gan)染。

　　“我們的(de)研究揭示了由宿(su)主(zhu)蛋白PIT1介導的(de)致病(bing)(bing)性大(da)腸(chang)桿菌(jun)逃逸梭狀囊泡這(zhe)一(yi)(yi)細菌(jun)致病(bing)(bing)關(guan)鍵(jian)步驟(zou)的(de)分(fen)子機制(zhi)，并利用(yong)Accell siRNA技(ji)術(shu)在(zai)小鼠體內證明(ming)干擾PIT1表達可以降低(di)致病(bing)(bing)性大(da)腸(chang)桿菌(jun)在(zai)小鼠膀胱組織的(de)定植，抑(yi)制(zhi)尿路感(gan)染(ran)的(de)發生。”馮露介紹，Accell siRNA是一(yi)(yi)種成熟(shu)的(de)可應用(yong)于(yu)人體的(de)RNA干擾治療方(fang)法，因此這(zhe)項工(gong)作既(ji)發現了一(yi)(yi)個新的(de)藥(yao)物(wu)靶點，又證明(ming)了利用(yong)較成熟(shu)的(de)技(ji)術(shu)實(shi)現治療的(de)可行性。

　　該(gai)研究(jiu)在其致病機制(zhi)上的(de)(de)新發現為治療這(zhe)一(yi)痼疾提(ti)供了(le)新的(de)(de)思路，《細(xi)胞通(tong)訊》也同時刊(kan)發了(le)美國(guo)貝勒醫學(xue)院和斯坦(tan)福大學(xue)科(ke)學(xue)家(jia)撰寫(xie)的(de)(de)評論文章(zhang)。他們認(ren)為這(zhe)一(yi)發現具有(you)重要(yao)的(de)(de)理論創(chuang)新性(xing)和應(ying)用(yong)價值，未來可以(yi)通(tong)過開(kai)發針對于這(zhe)一(yi)病原菌和宿主之間相互作(zuo)用(yong)機制(zhi)的(de)(de)藥物小分子來治療和預防尿路感(gan)染。

　　南開(kai)大學(xue)博士(shi)后(hou)龐羽(yu)、生(sheng)(sheng)命(ming)科(ke)(ke)學(xue)學(xue)院(yuan)副教授程志(zhi)暉、泰(tai)達生(sheng)(sheng)物技(ji)術研究(jiu)院(yuan)博士(shi)生(sheng)(sheng)張思為(wei)(wei)論文的(de)第(di)一作(zuo)者(zhe)，泰(tai)達生(sheng)(sheng)物技(ji)術研究(jiu)院(yuan)教授馮露(lu)、王磊(lei)為(wei)(wei)論文的(de)共同(tong)通訊作(zuo)者(zhe)，南開(kai)大學(xue)人民醫(yi)院(yuan)轉(zhuan)化醫(yi)學(xue)研究(jiu)院(yuan)教授朱思偉為(wei)(wei)共同(tong)作(zuo)者(zhe)。該研究(jiu)得(de)到國(guo)家(jia)科(ke)(ke)技(ji)重大專項(xiang)、國(guo)家(jia)自然科(ke)(ke)學(xue)基金(jin)項(xiang)目、國(guo)家(jia)重點研發計劃等項(xiang)目資(zi)助。