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　　2019年(nian)諾貝(bei)爾生理醫(yi)學獎讓“氧氣感應機制”成為明(ming)星機制，但大(da)多數人在看到真(zhen)正應用前，仍會一(yi)臉懵：它究竟能干什么或者干了什么?

　　畢竟，關于這個機制的(de)研究即便是在(zai)(zai)生物界也偏冷門。近(jin)日，84歲(sui)高齡的(de)復旦大學附屬華山醫院(yuan)終身教授、腎臟病學專(zhuan)家林善(shan)錟接受(shou)科技(ji)日報記者采訪時表(biao)示：“(氧氣(qi)感應(ying)機制的(de))整個系(xi)統(tong)(tong)雖已被(bei)(bei)完整地(di)發現，但還在(zai)(zai)發展。直(zhi)到最近(jin)，系(xi)統(tong)(tong)中一(yi)些要素的(de)種類還在(zai)(zai)不斷地(di)被(bei)(bei)發現和豐富。”

　　但中國(guo)科(ke)學家(jia)基于(yu)(yu)這一(yi)機制研制的(de)首創新(xin)(xin)(xin)藥羅沙司(si)他，已于(yu)(yu)2018年12月18日在中國(guo)獲批(pi)上市。短短26年內(nei)(nei)完成從基礎(chu)理論(lun)發(fa)現到首個新(xin)(xin)(xin)藥研發(fa)上市的(de)歷程，林善錟歸結為3點：得益(yi)(yi)于(yu)(yu)偉(wei)大機制的(de)發(fa)現，得益(yi)(yi)于(yu)(yu)研發(fa)公司(si)勇于(yu)(yu)來到中國(guo)，也得益(yi)(yi)于(yu)(yu)包括研究型醫生隊伍(wu)的(de)形(xing)成、藥政部門專業化建(jian)設等在內(nei)(nei)的(de)中國(guo)新(xin)(xin)(xin)藥創新(xin)(xin)(xin)生態的(de)形(xing)成。

　　一只“超紅”老鼠“穿針引線” 從四千余種小分子化合物找到羅沙司他

　　為什么(me)說(shuo)這個機制偉大呢?林善錟做了一個對比——

　　過(guo)去(qu)人(ren)們知(zhi)道，缺氧(yang)會讓主動脈弓上的(de)感受器(qi)給身體發(fa)信號(hao)，還會讓交感神(shen)經給肺施壓(ya)……但這些分布在(zai)不同器(qi)官，看起來毫(hao)無關聯(lian)，也很難產(chan)生實質影(ying)響(xiang)。而當HIF(低(di)氧(yang)誘(you)導因子(zi))被發(fa)現后，這些“散亂的(de)拼圖”就說得通(tong)了。

　　更偉大(da)的是，3位(wei)獲(huo)獎者不僅解釋了生(sheng)成機(ji)制，還找到了“剎車”機(ji)制。就像(xiang)燈的開(kai)關，有(you)開(kai)有(you)關才能調(diao)控利用。諾獎獲(huo)得者之一的威廉·凱(kai)林發現(xian)，在(zai)有(you)氧(yang)情況(kuang)下，脯氨酰羥化酶對HIF-1α(HIF的亞基)打標簽，讓(rang)它迅(xun)速被識(shi)別降解。

　　“HIF-1α如果不被(bei)降解，就(jiu)會跑進細(xi)胞核中(zhong)，找(zhao)到(dao)自己的(de)‘另一半’，組成完(wan)整(zheng)的(de)HIF，啟動基(ji)因的(de)高(gao)表達，影響之一就(jiu)是(shi)產生很多血液中(zhong)的(de)紅細(xi)胞。”林善錟說(shuo)，所以，人們想(xiang)方設法讓HIF-1α留下，需(xu)要阻止脯氨酰羥化酶工(gong)作。

　　1996年(nian)，琺博(bo)進(FibroGen)公司里的一些(xie)小鼠(shu)體內，似乎已(yi)經有(you)了脯氨(an)酰羥化酶停止工作的苗頭(tou)。

　　“這是(shi)一家原(yuan)本研究纖維蛋(dan)白膠(jiao)原(yuan)(Fibrinogen)的企業，名字就(jiu)能(neng)看(kan)出來(lai)，過去脯氨酰羥(qian)化酶是(shi)用(yong)(yong)來(lai)合成膠(jiao)原(yuan)的關鍵(jian)蛋(dan)白。”林善錟講(jiang)到，那些(xie)實(shi)驗動物是(shi)用(yong)(yong)來(lai)試(shi)驗膠(jiao)原(yuan)合成的，卻被(bei)發現血液中含有超量(約90%)的紅細(xi)胞，而正(zheng)常紅細(xi)胞含量為45%左(zuo)右。

　　不斷(duan)地緊(jin)跟理(li)論進展，讓(rang)研究(jiu)人員為眼前的(de)(de)這些“超(chao)紅”的(de)(de)小(xiao)鼠靈光一閃——

　　脯氨酰羥化酶在這些(xie)試驗(yan)動(dong)物中或許(xu)被抑(yi)制了，它們無(wu)法正常(chang)降解HIF-1α，機(ji)體(ti)始終認為自己缺氧，不斷(duan)生產紅細胞。在這些(xie)小鼠的“穿針引線”下，琺(fa)博進找到理(li)論開創(chuang)者(zhe)威廉·凱林尋求研發(fa)合作。

　　“琺博(bo)進(jin)科研團(tuan)隊(dui)對脯氨酰羥化酶有著更深刻的(de)了解，在對抑制劑小分(fen)子候選物(wu)的(de)尋(xun)找方面積累了大量(liang)經(jing)驗。”林善錟回憶，“如(ru)果我(wo)沒記錯的(de)話，羅沙司(si)他(ta)的(de)編號是(shi)4592，這意味(wei)著在此之前(qian)，曾(ceng)嘗試過(guo)(guo)四千余(yu)種小分(fen)子化合(he)物(wu)，每(mei)種化合(he)物(wu)都(dou)探索過(guo)(guo)無(wu)數個生產工藝(yi)參數。事(shi)實上，企業很(hen)早已經(jing)開(kai)始使用人(ren)工智能算法進(jin)行候選物(wu)的(de)篩選。”

　　為落地中國設計嚴格方案 獲批治療透析患者腎性貧血

　　“我認為琺博進決定將羅沙司他首先(xian)落地在中(zhong)國需(xu)要很大的勇氣。”林善錟回憶，2007年(nian)，藥品已經有了雛形，完成了動物試(shi)驗，也(ye)進行(xing)了安全性評價等臨床試(shi)驗的前期準備工作。

　　“考慮到什(shen)么地方最(zui)希望(wang)用到這(zhe)個藥(yao)，貧血最(zui)多是什(shen)么地方，他們(men)進行了調查，最(zui)后決(jue)定(ding)要(yao)到中國(guo)來(lai)。”林善錟說(shuo)，由于在哈佛大(da)學學習和工作過一(yi)段時(shi)間，注意過他們(men)的研究，并且當(dang)時(shi)剛(gang)卸任中國(guo)腎臟病學會的主任委員，聽到他們(men)有這(zhe)樣的想法，也感覺(jue)很興奮。

　　“腎(shen)臟(zang)分泌(mi)促紅細(xi)胞生(sheng)成素(su)，腎(shen)性貧血也沒有(you)更好(hao)的(de)(de)治(zhi)療方法。”林(lin)善錟說，比如(ru)，直接(jie)往體內注射(she)促紅素(su)，過量(liang)的(de)(de)話很可能誘發高血壓、腦卒(zu)中(zhong)等。作為(wei)醫生(sheng)非常希望能夠讓(rang)患(huan)者(zhe)用(yong)到(dao)安(an)全有(you)效的(de)(de)藥物。

　　經過(guo)考(kao)察，琺博進決定落(luo)戶北(bei)京(jing)經濟技術開發(fa)區。而開發(fa)區對他們的(de)要求是，必(bi)須(xu)在中國建(jian)立企業，藥品(pin)需證明有效(xiao)且(qie)相關資料必(bi)須(xu)為中文，必(bi)須(xu)接受中國的(de)審評(ping)審批并且(qie)在中國應用。例如(ru)，為了證明這一藥品(pin)對亞洲人同樣有效(xiao)，琺博進曾先期在新加坡進行臨(lin)床研究。

　　隨后在林善錟(tan)等國內醫學專家的協(xie)助下，羅沙司(si)他先在北京協(xie)和醫院進行了(le)Ⅰ期(qi)臨床試(shi)驗，之(zhi)后在上海的華(hua)山醫院和瑞金醫院等開啟了(le)嚴格(ge)的Ⅱ期(qi)、Ⅲ期(qi)臨床試(shi)驗研究。

　　“這是(shi)對(dui)于全新機制的(de)(de)全新靶點的(de)(de)藥物的(de)(de)臨床實(shi)驗設計，并(bing)沒有很多的(de)(de)借(jie)鑒(jian)。”林善錟(tan)說，琺(fa)博進(jin)團(tuan)隊決定用嚴格的(de)(de)設計方案和嚴謹的(de)(de)實(shi)驗數據面對(dui)困難，并(bing)考慮到了(le)中(zhong)國國情(qing)的(de)(de)實(shi)際——

　　一份設計(ji)方(fang)案(an)需(xu)經多方(fang)認可(ke)后，方(fang)可(ke)進(jin)一步實(shi)施;一座專(zhuan)門進(jin)行血(xue)樣(yang)分(fen)(fen)析(xi)的實(shi)驗(yan)中心(xin)建立起來，只是為了使(shi)得每(mei)次(ci)的血(xue)樣(yang)分(fen)(fen)析(xi)都得到標準(zhun)化的結果(guo);數(shu)據安(an)全委員會(hui)成立起來，對數(shu)據真實(shi)性(xing)的監(jian)督和監(jian)管的嚴苛(ke)性(xing)史無前例;為了維(wei)持(chi)參與試(shi)驗(yan)的患者熱情，琺博進(jin)為每(mei)月兩次(ci)的隨訪提供了專(zhuan)車接送服務……

　　經過(guo)長(chang)達9年的(de)臨床試驗(yan)，羅沙司他于2018年12月18日(ri)被國家藥品監(jian)督管理局通過(guo)優先審評(ping)程序正式批準(zhun)用于治(zhi)療(liao)透析(xi)患者腎性貧血(xue)，成為首(shou)個治(zhi)療(liao)腎性貧血(xue)的(de)口(kou)服小分子(zi)HIF-PHI新藥。

　　超出預期的“意外之喜” 變供血為造血且適應癥范圍不斷拓寬

　　“里(li)程碑式(shi)的(de)(de)藥物”“更(geng)被臨(lin)床(chuang)接受”“不需(xu)額外(wai)補充(chong)鐵劑”……在10月9日(ri)召開的(de)(de)香(xiang)山科學(xue)會議上(shang)，首(shou)都醫科大學(xue)附屬北京安貞醫院教(jiao)授(shou)程虹從臨(lin)床(chuang)醫生的(de)(de)角度一口氣說出了多個(ge)嘉許。

　　在臨床試驗以及獲批后的臨床使用(yong)過程中，羅沙司他(ta)不斷地給醫療界帶來驚喜。“它促成(cheng)紅細胞生成(cheng)的效應，不受炎癥的影(ying)響，這(zhe)對心(xin)腎疾(ji)病非常有利，因(yin)為心(xin)腎疾(ji)病患者體內(nei)大多為炎癥狀(zhuang)態。”程虹認(ren)為，它的優勢在于啟動了體內(nei)的正(zheng)常生理機制，轉“供血”為“造血”。

　　7月(yue)25日《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)刊(kan)出兩篇關于(yu)羅(luo)沙(sha)司他治療腎性貧血的(de)論文，成為NEJM首次刊(kan)發的(de)由我國大陸醫生作(zuo)為第一(yi)和(he)通訊作(zuo)者的(de)新藥Ⅲ期臨床試驗。

　　中(zhong)國(guo)(guo)醫(yi)藥鏈條(tiao)上(shang)對(dui)于臨(lin)(lin)床試驗質量(liang)控(kong)制，特別是新(xin)藥臨(lin)(lin)床試驗意識存在(zai)短板(ban)，而論文的(de)(de)(de)首次刊發一定程(cheng)度上(shang)證明(ming)了國(guo)(guo)際(ji)(ji)學術(shu)界對(dui)中(zhong)國(guo)(guo)臨(lin)(lin)床試驗的(de)(de)(de)認可。臨(lin)(lin)床試驗的(de)(de)(de)質量(liang)建設，堪稱醫(yi)藥產業“基礎設施(shi)”。“琺(fa)博進對(dui)中(zhong)國(guo)(guo)醫(yi)生和研究者(zhe)的(de)(de)(de)培養是不惜成本的(de)(de)(de)。”林善錟表(biao)示，羅沙司他(ta)的(de)(de)(de)臨(lin)(lin)床試驗帶動一批研究型醫(yi)生骨(gu)干，形成與國(guo)(guo)際(ji)(ji)接(jie)軌的(de)(de)(de)標(biao)準與流程(cheng)。他(ta)們的(de)(de)(de)認真工作也促成了羅沙司他(ta)的(de)(de)(de)成功落地。

　　7月31日(ri)，科(ke)技部會同(tong)國家(jia)衛生健(jian)康委召開的(de)(de)“重大(da)(da)新(xin)(xin)藥創制(zhi)”科(ke)技重大(da)(da)專(zhuan)項(xiang)新(xin)(xin)聞(wen)發(fa)布(bu)會上(shang)，琺(fa)博進(jin)(中(zhong)(zhong)國)醫藥技術開發(fa)有(you)限公(gong)司受邀作為新(xin)(xin)藥創制(zhi)專(zhuan)項(xiang)專(zhuan)家(jia)參加，羅沙(sha)司他是首(shou)(shou)個全球(qiu)研(yan)發(fa)、中(zhong)(zhong)國首(shou)(shou)發(fa)的(de)(de)1.1類(lei)新(xin)(xin)藥，它的(de)(de)順(shun)利落地(di)同(tong)樣成(cheng)為中(zhong)(zhong)國醫藥創新(xin)(xin)的(de)(de)標志性事(shi)件(jian)。

　　琺(fa)博(bo)進(中國)醫藥技術開發有限公司科學顧問威廉(lian)·凱林表示：“氧氣是生命的基礎，許多疾病(bing)由于氧氣供(gong)應(ying)不足(zu)導致，如貧血、心臟病(bing)和中風，以及實體瘤(liu)。”程虹也(ye)認為，在(zai)適應(ying)癥拓寬(kuan)的道路上，羅沙(sha)司他還將讓更多患者受益。