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　　疼痛(tong)的(de)滋味很難受(shou)，這是幾乎人人都有(you)過的(de)體驗，有(you)時候痛(tong)起來真“要命”。

　　痛，這看(kan)似發生(sheng)在一(yi)瞬間的(de)感受，其(qi)實包含著一(yi)系列信(xin)號傳(chuan)遞。阻(zu)斷痛覺，首先要弄清其(qi)傳(chuan)感通路。

　　7月(yue)7日，美國普(pu)林(lin)斯頓大學教授(shou)顏寧團隊的最(zui)新成果在(zai)線(xian)發表于《自(zi)然》。

　　該(gai)研究首次解(jie)析了(le)人源神經(jing)組織(zhi)N型電壓門控(kong)鈣離子通(tong)道3.1埃(ai)分辨率的高清三維結構，為理(li)解(jie)其功能提供了(le)線索。

　　研(yan)究還解析了3.0埃的(de)止(zhi)痛藥齊(qi)考諾肽(Ziconotide)阻斷該通(tong)道(dao)的(de)結構，為(wei)該通(tong)道(dao)的(de)特(te)異性止(zhi)痛藥物(wu)研(yan)發提供思(si)路。

　　切斷通路 無法感知疼痛

　　當(dang)針尖(jian)扎入人體，當(dang)滾(gun)油濺到(dao)皮(pi)膚上(shang)時，遍布全身(shen)的(de)(de)神經(jing)末梢最先感受到(dao)，它會將刺激(ji)信(xin)號(hao)轉化(hua)(hua)為電信(xin)號(hao)，傳遞給位于脊髓中(zhong)的(de)(de)中(zhong)樞神經(jing)系(xi)統，中(zhong)樞神經(jing)系(xi)統再(zai)將電信(xin)號(hao)轉化(hua)(hua)為化(hua)(hua)學(xue)信(xin)號(hao)——神經(jing)遞質(zhi)，最后傳輸至大腦(nao)。

　　在(zai)從電信(xin)號(hao)(hao)至化學信(xin)號(hao)(hao)的轉化過程中，離不開(kai)Cav2.2，即神經(jing)組織N型電壓門控鈣離子通道的參與。

　　電壓(ya)門控(kong)離(li)子通道是細胞控(kong)制(zhi)離(li)子運(yun)輸的一(yi)類重要蛋(dan)白(bai)，包括鈣離(li)子、鉀離(li)子、鈉離(li)子等的運(yun)輸。

　　它(ta)們在眾(zhong)多生理過程中扮演著重(zhong)要角色，如基(ji)因表達、神(shen)經信號傳遞(di)、肌肉收縮(suo)、神(shen)經退行(xing)性(xing)疾(ji)(ji)病(bing)、心臟病(bing)、精神(shen)疾(ji)(ji)病(bing)等。離子通道蛋白(bai)是目前僅次(ci)于GPCR(G蛋白(bai)偶聯受(shou)體)的第二大藥物治(zhi)療靶點。

　　鈣離子(zi)(Ca2+)作為生物體內重(zhong)要的第二信使，參與著肌肉收縮、神經信號(hao)傳遞、腺體分泌、基因轉錄調控及細胞凋亡等生命(ming)過程。

　　電壓門控鈣(gai)離子通道(Cav)蛋(dan)白家(jia)族包括10個(ge)成(cheng)員，根據其序(xu)列上的差異，可(ke)分(fen)為(wei)3個(ge)亞家(jia)族，分(fen)別是Cav1.1-1.4、Cav2.1-2.3、Cav3.1-3.3。

　　近年來，顏寧團(tuan)隊一(yi)直致力于解析不同亞型Cav的三維結(jie)構，此前已成功解析出Cav1.1、Cav3.1等(deng)復(fu)合物(wu)結(jie)構。

　　在(zai)該研究中(zhong)，他(ta)們聚焦于家族成員Cav2.2。當(dang)細胞(bao)膜電位發(fa)生變化時，Cav2.2會被立即(ji)激活，開啟通道(dao)閘門(men)，以便信使Ca2+順利從(cong)(cong)細胞(bao)膜外進入(ru)膜內，從(cong)(cong)而促進神經遞質的釋放，引(yin)發(fa)一系列下游信號通路。

　　因此，如果人為(wei)切(qie)斷Cav2.2，神(shen)經(jing)信號難以(yi)傳(chuan)導，大腦也就無法(fa)感知疼痛了。

　　Cav2.2形似一匹躍起的“駿馬”

　　要切斷Cav2.2并不(bu)容易。它和“家人們(men)”長(chang)得(de)非(fei)常相(xiang)似，能夠(gou)調控Cav2.2的分(fen)子，往往也能調控其他成員，從(cong)而引起異(yi)常的生理反應(ying)。這成了相(xiang)關(guan)止(zhi)痛藥物(wu)研發(fa)的瓶頸。

　　目前上市的僅(jin)有(you)一種依(yi)靠阻隔Cav2.2來發揮作用的止(zhi)痛(tong)(tong)藥——齊考諾肽(tai)。與阿(a)片類止(zhi)痛(tong)(tong)藥相比，它不會成癮，效果不會隨用量增多而變(bian)差(cha)，幾(ji)乎能夠緩解(jie)所(suo)有(you)疼痛(tong)(tong)，同時擁有(you)極(ji)強(qiang)的止(zhi)痛(tong)(tong)效力，是阿(a)片類止(zhi)痛(tong)(tong)藥的1000倍。

　　但齊(qi)考(kao)諾肽只能(neng)通過鞘內注射給藥(yao)，即(ji)通過腰穿將藥(yao)物直接注入蛛網膜下腔，使藥(yao)物彌散在腦脊液中。“大(da)家都希望(wang)能(neng)以齊(qi)考(kao)諾肽為模板，開(kai)發出(chu)服用方便、更加(jia)安全有效的止痛藥(yao)。”論文第一作者、普林斯頓大(da)學(xue)分子生物學(xue)系(xi)博(bo)士后(hou)高帥(shuai)說(shuo)。

　　“從(cong)結構(gou)生物(wu)學的(de)角度(du)，我們(men)想知道(dao)，Cav2.2的(de)結構(gou)是怎樣的(de)、齊考諾肽與它(ta)是怎么結合的(de)。只有了(le)解清楚它(ta)的(de)結構(gou)和機理(li)，才能(neng)針對(dui)相應(ying)的(de)蛋(dan)白設(she)計(ji)靶向藥物(wu)。”論文共同第一作(zuo)者、普林斯頓(dun)大(da)學分子生物(wu)學系(xi)博士(shi)后姚霞說。

　　利用單顆粒冷凍電鏡方法，研究人(ren)員重構了(le)分辨率為(wei)3.0埃的人(ren)源Cav2.2蛋白(bai)復(fu)合物與(yu)齊考(kao)諾(nuo)肽(tai)結(jie)合前后的三維結(jie)構。

　　三維重構圖顯示，Cav2.2的(de)3個亞基相互交疊(die)，形似一匹騰空躍(yue)起的(de)“駿馬”，α2δ-1構成的(de)“馬頭和(he)脖子(zi)”伸(shen)向細胞(bao)膜(mo)外(wai)，α1構成“馬身(shen)和(he)前(qian)蹄(ti)”跨過整(zheng)個跨膜(mo)區，留下“后腿”β3蹬(deng)在細胞(bao)膜(mo)內(nei)，作(zuo)為支撐(cheng)。

　　高帥介紹，“齊(qi)(qi)考諾肽(tai)就結(jie)合(he)在鈣離子運(yun)輸的入口處(chu)。相對于結(jie)合(he)前，α2δ-1和α1的膜外環狀(zhuang)結(jie)構協同向(xiang)上(shang)進行位移，空出位置(zhi)，‘讓路’給齊(qi)(qi)考諾肽(tai)，便(bian)于它與蛋白結(jie)合(he)。”

　　為止痛藥物研發提供思路

　　對其三維結構進行深入分析計算后(hou)，研究人員解析了β3與(yu)α1亞基的相(xiang)互(hu)作用(yong)。

　　“我們還發現，與此前研究的(de)(de)Cav1.1、Cav3.1不同，Cav2.2多了CH1和(he)CH2兩個結構(gou)片段(duan)。”姚霞說，同時，Cav2.2的(de)(de)4個電壓(ya)感受器(VSD)并未同時升起，其中VSD2呈現出(chu)“down”的(de)(de)構(gou)象狀(zhuang)態，這在其他(ta)家族成員的(de)(de)VSD構(gou)象中從未觀(guan)察(cha)到。

　　經過進一步分析，研究(jiu)人(ren)員(yuan)還在其(qi)VSD2中(zhong)發現了磷脂分子(zi)PIP2，它有助于其(qi)“down”構象的穩(wen)定。

　　“這很令(ling)人驚喜。目前我們還(huan)無法準確(que)判斷整個蛋白處于(yu)何種功能狀態(tai)、它為何如此呈現，這也是(shi)未(wei)來(lai)需(xu)要(yao)研究的問題。”她說。

　　高(gao)帥表示，“我們對家族代表成(cheng)員Cav2.2的結(jie)構解(jie)析，為今(jin)后Cav通道調控(kong)的結(jie)構和(he)機(ji)理研(yan)究(jiu)奠(dian)定(ding)了基礎，也(ye)為針對Cav2.2的止痛藥物(wu)設計(ji)和(he)研(yan)發提供了思(si)路(lu)。”

　　相關論文信息：

　　//doi.org/10.1038/s41586-021-03699-6