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　　3月14日(ri)，山東大(da)學基(ji)礎(chu)醫學院(yuan)孫金鵬(peng)教授(shou)(shou)團(tuan)隊，聯合(he)北京大(da)學醫學部基(ji)礎(chu)醫學院(yuan)姜長濤(tao)教授(shou)(shou)和孔煒教授(shou)(shou)團(tuan)隊、山東大(da)學于(yu)曉教授(shou)(shou)團(tuan)隊，在《科學》(Science)在線(xian)發表研(yan)究論文“Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis”。

　　該研究首次(ci)發現了(le)脂(zhi)肪細(xi)胞中的(de)(de)(de)(de)神(shen)經(jing)(jing)酰胺(an)膜受體FPR2，系統闡明了(le)神(shen)經(jing)(jing)酰胺(an)-FPR2信號軸調控脂(zhi)肪產(chan)熱的(de)(de)(de)(de)作(zuo)用機制，揭示了(le)FPR2特異性識別神(shen)經(jing)(jing)酰胺(an)的(de)(de)(de)(de)分子機制。這項突破性工作(zuo)不僅為深入理解神(shen)經(jing)(jing)酰胺(an)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)物(wu)學功能(neng)提供了(le)全(quan)新視角，更為代(dai)謝性疾病的(de)(de)(de)(de)靶向治療(liao)開(kai)辟(pi)了(le)新的(de)(de)(de)(de)研究方向。

　　山東大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)口腔醫(yi)(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院博士(shi)后(hou)林慧，山東大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)基(ji)礎醫(yi)(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院博士(shi)研(yan)究(jiu)(jiu)生馬傳(chuan)順，北京大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)基(ji)礎醫(yi)(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院博士(shi)研(yan)究(jiu)(jiu)生蔡葵，山東大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)高等醫(yi)(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)院研(yan)究(jiu)(jiu)員郭璐璐，北京大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)基(ji)礎醫(yi)(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院博士(shi)后(hou)王雪(xue)梅(mei)，山東大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)基(ji)礎醫(yi)(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院博士(shi)研(yan)究(jiu)(jiu)生呂(lv)琳、張超(chao)，北京大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)基(ji)礎醫(yi)(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院博士(shi)后(hou)林駿為本文的共同(tong)第一作者;孫金鵬(peng)教授(shou)(shou)、姜(jiang)長濤教授(shou)(shou)、孔煒教授(shou)(shou)、于曉教授(shou)(shou)為本文的通訊作者。山東大(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)基(ji)礎醫(yi)(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院教授(shou)(shou)易凡、藥學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院教授(shou)(shou)秦承雪(xue)為該(gai)工作提供了重要幫(bang)助(zhu)。

篩選(xuan)鑒定FPR2是神經酰胺(an)的膜受體

C16:0神經酰(xian)胺通(tong)過FPR2抑制冷暴露誘導的(de)產熱

　　神經(jing)酰胺(an)作為鞘磷脂(zhi)代謝(xie)核心分子，其異常累(lei)積(ji)與糖尿病(bing)、肥(fei)胖及動脈粥樣硬化等代謝(xie)疾病(bing)密切(qie)相關。研究團隊(dui)發現(xian)神經(jing)酰胺(an)可能通(tong)過(guo)(guo)一(yi)種(zhong)Gi偶聯的(de)GPCR調(diao)控脂(zhi)肪(fang)產熱(re)，利用GPCR高靈敏多(duo)通(tong)路信號檢測(ce)系統，鑒定出FPR2是脂(zhi)肪(fang)細(xi)胞(bao)中Gi偶聯的(de)神經(jing)酰胺(an)受體。通(tong)過(guo)(guo)基因(yin)敲除和拮抗劑實(shi)(shi)驗證實(shi)(shi)C16:0神經(jing)酰胺(an)通(tong)過(guo)(guo)激(ji)活FPR2受體抑制脂(zhi)肪(fang)產熱(re)。

　　FPR2識別(bie)不同(tong)長鏈神經酰胺的分子機制

　　研究團隊通過冷凍電(dian)鏡(jing)技術(shu)解(jie)析了(le)神(shen)經酰胺(an)(an)-FPR2-Gi復(fu)合(he)物的三維結構。發現神(shen)經酰胺(an)(an)的鞘鏈(lian)深埋于FPR2正構口袋(dai)底部，脂肪(fang)酸鏈(lian)在口袋(dai)上(shang)方呈(cheng)現特征性折疊構象(xiang)(“p”或“S”形)，闡明了(le)FPR2對神(shen)經酰胺(an)(an)的選擇性識別機制。基(ji)于此發現，通過定點突(tu)變將FPR1/FPR3改造為(wei)神(shen)經酰胺(an)(an)響應型受體。不(bu)僅驗證了(le)關鍵功能(neng)基(ji)序的分(fen)子邏(luo)輯，更為(wei)GPCR功能(neng)重(zhong)編程提供了(le)范式參(can)考。

　　孫金(jin)鵬教授團隊(dui)長期致(zhi)力于膜受體(ti)(ti)G蛋白偶(ou)聯受體(ti)(ti)的(de)(de)相關研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，聚焦于GPCR的(de)(de)配體(ti)(ti)發現、藥物靶點確(que)證(zheng)、功能(neng)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)和小分子確(que)證(zheng)，取得了(le)(le)系(xi)列原(yuan)創性研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)成果，在(zai)破解(jie)“卡(ka)脖子”技術(shu)難(nan)題、推(tui)動科研(yan)(yan)高質量發展方面取得一系(xi)列重要突破；以通訊作者在(zai)Nature(9篇(pian)(pian))、Science(2篇(pian)(pian))、Cell(4篇(pian)(pian))等國際期刊發表多篇(pian)(pian)文章。揭示了(le)(le)粘附(fu)類(lei)(lei)受體(ti)(ti)(aGPCRs)是識別類(lei)(lei)固(gu)醇激素的(de)(de)GPCR亞(ya)家(jia)族；揭示了(le)(le)癢(yang)覺(jue)受體(ti)(ti)的(de)(de)內源性配體(ti)(ti)和獨特的(de)(de)激活模式；闡釋了(le)(le)黏附(fu)類(lei)(lei)受體(ti)(ti)對力的(de)(de)感(gan)知機制并發展了(le)(le)多肽(tai)激動劑(ji)和拮抗劑(ji)；解(jie)析了(le)(le)嗅覺(jue)受體(ti)(ti)對氣(qi)味(wei)的(de)(de)感(gan)知機制。研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)成果入選(xuan)2023年中(zhong)國十大科技進展。