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　　2024年(nian)10月9日，深圳醫學科(ke)學院顏寧團(tuan)隊在 PNAS 雜志(《美國(guo)(guo)國(guo)(guo)家(jia)科(ke)學院院刊》)在線發(fa)(fa)表題為(wei) CryoSeek: A strategy for bio-entity discovery using cryo-electron microscopy(《CryoSeek：利用冷凍電鏡發(fa)(fa)現(xian)(xian)生物實體的(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)策略》)的(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)論文，研(yan)(yan)究(jiu)團(tuan)隊將冷凍電鏡作為(wei)一種(zhong)“發(fa)(fa)現(xian)(xian)”工具(ju)，拓展(zhan)了人類視(shi)覺分(fen)辨率的(de)(de)極(ji)限，放眼大自(zi)然(ran)，發(fa)(fa)現(xian)(xian)完全未(wei)知的(de)(de)生物大分(fen)子。

　　論文下載地址：//www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2417046121

　　顏寧團隊試圖回答(da)如(ru)下問題：是否可(ke)以像歷(li)史上人類使用(yong)放大(da)鏡、望遠鏡、光學顯微(wei)鏡一樣，使用(yong)冷凍(dong)電鏡來(lai)探(tan)索完全未(wei)知的世界(jie)?畢竟，冷凍(dong)電鏡技(ji)術自從2013年底經歷(li)了一場技(ji)術突破之后，對結構生物(wu)學乃至多個學科都產生了非(fei)常深遠的影響，但其(qi)潛力還遠未(wei)被(bei)充分(fen)發掘。

　　為(wei)驗(yan)證這一思(si)路的(de)可行性(xing)，顏寧團隊(dui)(dui)從(cong)清(qing)華大學(xue)荷塘中取水若干升，經過(guo)簡(jian)單的(de)過(guo)濾和濃縮(suo)處(chu)理之后，制(zhi)備成冷(leng)凍電(dian)鏡樣品并進行數據采集。在電(dian)鏡顯微照片中，研究人員觀察到了自(zi)然水體中豐富多樣的(de)生物大分(fen)子，其中長(chang)短(duan)、粗細不一的(de)纖(xian)維狀結構(gou)在樣品中占據主導地位(wei)。顏寧團隊(dui)(dui)通過(guo)三維重構(gou)獲得(de)了若干高分(fen)辨率(lv)電(dian)鏡密度圖;然后利(li)用基于AI算法的(de)CryoNet軟件——由清(qing)華大學(xue)生命學(xue)院副(fu)教授、科學(xue)探(tan)索獎獲得(de)者(zhe)張(zhang)強鋒率(lv)團隊(dui)(dui)開發——進行自(zi)動模型搭(da)建，很(hen)快獲得(de)了兩種纖(xian)維狀蛋白的(de)三維結構(gou)。

　　生(sheng)物(wu)(wu)信息學分析表明，這兩種(zhong)纖(xian)維狀蛋白來(lai)自完(wan)全(quan)未知的(de)物(wu)(wu)種(zhong)，大概率是某(mou)些水生(sheng)細菌表面用于物(wu)(wu)質傳遞(di)和(he)輔助運動(dong)的(de)菌毛。所以，在(zai)蛋白序列及來(lai)源全(quan)然未知的(de)情(qing)況下(xia)，該項研究實(shi)現了(le)完(wan)全(quan)基于結構(gou)的(de)生(sheng)物(wu)(wu)實(shi)體的(de)物(wu)(wu)質鑒定和(he)功能預測。

　　上述的(de)(de)(de)(de)CryoSeek研究(jiu)策略充分(fen)展示了(le)冷(leng)凍電(dian)鏡(jing)在科研發(fa)現(xian)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)巨大潛力。一(yi)是(shi)(shi)(shi)鑒定相對快(kuai)捷，比如(ru)取自(zi)荷塘(tang)2.5升的(de)(de)(de)(de)水體(ti)樣(yang)品(pin)，經過大約4小(xiao)時(shi)的(de)(de)(de)(de)過濾和濃縮，以及為(wei)期3天的(de)(de)(de)(de)冷(leng)凍電(dian)鏡(jing)數據采集和后續的(de)(de)(de)(de)計算分(fen)析(xi)(xi)，即可(ke)從高度異質(zhi)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)環(huan)境樣(yang)品(pin)中(zhong)成功重構(gou)(gou)兩種蛋白(bai)纖(xian)維(wei)的(de)(de)(de)(de)高分(fen)辨率(lv)(lv)結(jie)構(gou)(gou)，而過濾與數據收集的(de)(de)(de)(de)效率(lv)(lv)都可(ke)以進(jin)一(yi)步優化。二是(shi)(shi)(shi)高靈敏(min)性(xing)(xing)，這兩個高分(fen)辨率(lv)(lv)結(jie)構(gou)(gou)重構(gou)(gou)都分(fen)別只用了(le)幾百(bai)根蛋白(bai)纖(xian)維(wei)，但是(shi)(shi)(shi)對同(tong)樣(yang)的(de)(de)(de)(de)樣(yang)品(pin)進(jin)行質(zhi)譜(pu)和宏基因(yin)組(zu)分(fen)析(xi)(xi)時(shi)，可(ke)能(neng)由于樣(yang)品(pin)豐(feng)度較低(di)，兩種纖(xian)維(wei)的(de)(de)(de)(de)序列(lie)信息均未(wei)被檢測到。這表明，在特定生(sheng)物實體(ti)的(de)(de)(de)(de)研究(jiu)中(zhong)，冷(leng)凍電(dian)鏡(jing)可(ke)能(neng)具備更高的(de)(de)(de)(de)敏(min)感性(xing)(xing)和探究(jiu)潛力。

　　未來(lai)，研(yan)(yan)究團(tuan)隊計劃(hua)將CryoSeek研(yan)(yan)究策略應用到更(geng)加多樣化的(de)樣品研(yan)(yan)究中。清華(hua)荷塘只(zhi)是一個(ge)起點，未來(lai)的(de)研(yan)(yan)究對(dui)象可以擴展到土壤、河流、空(kong)氣(qi)、雨雪、海洋，甚至(zhi)(zhi)更(geng)為(wei)極(ji)端(duan)的(de)環(huan)境，如深海、極(ji)地、火山，乃至(zhi)(zhi)外太空(kong)的(de)生物實體。研(yan)(yan)究團(tuan)隊希望通(tong)過基于冷凍電鏡(jing)技(ji)術開啟結(jie)構(gou)(gou)生物學研(yan)(yan)究全新(xin)范式(shi)，從而助(zhu)力多學科 (Structural X-ology) 發(fa)展，包(bao)括但(dan)不(bu)限于結(jie)構(gou)(gou)考古(gu)學 (Structural archeology)、結(jie)構(gou)(gou)病理學 (Structural pathology)、結(jie)構(gou)(gou)生態(tai)學 (Structural ecology) 等。

　　深(shen)(shen)圳醫學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)科(ke)(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院(yuan)(yuan)創(chuang)始院(yuan)(yuan)長(chang)、深(shen)(shen)圳灣(wan)實(shi)驗(yan)(yan)室(shi)主任、清(qing)華(hua)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)講席(xi)教授、北京生(sheng)物結構前沿(yan)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)中心研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)員顏(yan)寧，清(qing)華(hua)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)生(sheng)命(ming)科(ke)(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院(yuan)(yuan)助(zhu)(zhu)理(li)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)員李張強(qiang)為本文的(de)(de)(de)共(gong)同通(tong)訊作(zuo)(zuo)者(zhe)。清(qing)華(hua)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)生(sheng)命(ming)科(ke)(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院(yuan)(yuan)2020級直博生(sheng)王彤彤、助(zhu)(zhu)理(li)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)員李張強(qiang)為本文共(gong)同第一作(zuo)(zuo)者(zhe)。清(qing)華(hua)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)生(sheng)命(ming)科(ke)(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院(yuan)(yuan)博士后徐魁、黃文澤，以及(ji)西湖大(da)(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)生(sheng)命(ming)科(ke)(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院(yuan)(yuan)博士后黃高興宇參與了本研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)。清(qing)華(hua)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)生(sheng)命(ming)科(ke)(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院(yuan)(yuan)副教授張強(qiang)鋒為本研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)的(de)(de)(de)數據分析(xi)提(ti)供了幫助(zhu)(zhu)。實(shi)驗(yan)(yan)的(de)(de)(de)冷(leng)凍電(dian)鏡數據收(shou)集得(de)(de)(de)到了清(qing)華(hua)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)冷(leng)凍電(dian)鏡平(ping)(ping)臺(tai)的(de)(de)(de)幫助(zhu)(zhu);實(shi)驗(yan)(yan)的(de)(de)(de)質(zhi)譜鑒定工作(zuo)(zuo)得(de)(de)(de)到了蛋白(bai)質(zhi)化學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)與組學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)平(ping)(ping)臺(tai)的(de)(de)(de)支(zhi)持;實(shi)驗(yan)(yan)的(de)(de)(de)計算工作(zuo)(zuo)得(de)(de)(de)到清(qing)華(hua)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)高性能計算平(ping)(ping)臺(tai)、國家(jia)蛋白(bai)質(zhi)設(she)施實(shi)驗(yan)(yan)技術中心(北京)的(de)(de)(de)支(zhi)持。本研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)得(de)(de)(de)到了國家(jia)自(zi)然科(ke)(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)基(ji)金重大(da)(da)(da)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)計劃，北京生(sheng)物結構前沿(yan)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)中心與清(qing)華(hua)-北大(da)(da)(da)生(sheng)命(ming)科(ke)(ke)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)聯(lian)合(he)中心的(de)(de)(de)經(jing)費支(zhi)持。