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　　4月15日，生命科學與(yu)技術學院教授高紹(shao)榮和(he)張勇課題組(zu)(zu)(zu)合作，在《細胞研究》（Cell Research）雜志在線發表(biao)題為“受精(jing)后(hou)核小(xiao)體的(de)(de)動態組(zu)(zu)(zu)織揭示(shi)小(xiao)鼠(shu)合子基因組(zu)(zu)(zu)激活的(de)(de)調(diao)(diao)節因素（Dynamic nucleosome organization after fertilization reveals regulatory factors for mouse zygotic genome activation）”的(de)(de)文章。首次(ci)從染(ran)色(se)質上核小(xiao)體位置(zhi)的(de)(de)角度揭示(shi)了小(xiao)鼠(shu)受精(jing)后(hou)12小(xiao)時內(nei)父(fu)母染(ran)色(se)質重(zhong)新組(zu)(zu)(zu)建的(de)(de)動態過程和(he)調(diao)(diao)控(kong)機制，強調(diao)(diao)了以(yi)組(zu)(zu)(zu)蛋(dan)白為基礎的(de)(de)染(ran)色(se)質狀(zhuang)態調(diao)(diao)控(kong)對于正常(chang)發育過程的(de)(de)重(zhong)要(yao)意義，揭示(shi)了生命初始階段的(de)(de)調(diao)(diao)控(kong)秘密。

　　對(dui)于(yu)哺乳動物(wu)等真核(he)生物(wu)來(lai)(lai)說，作(zuo)為遺(yi)傳物(wu)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)DNA需要纏(chan)繞在(zai)組(zu)蛋(dan)(dan)白上(shang)，形成染色(se)(se)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)本結(jie)構(gou)(gou)單位——核(he)小(xiao)體(ti)(ti)。核(he)小(xiao)體(ti)(ti)也是(shi)染色(se)(se)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)一(yi)(yi)級結(jie)構(gou)(gou)，是(shi)染色(se)(se)質(zhi)后續凝集(ji)(ji)形成更復雜空(kong)間結(jie)構(gou)(gou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)礎(chu)，也影(ying)響著(zhu)基(ji)因組(zu)上(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)轉錄活性。細胞內(nei)(nei)染色(se)(se)體(ti)(ti)對(dui)于(yu)遺(yi)傳信息(xi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)記(ji)錄與體(ti)(ti)現就(jiu)(jiu)像(xiang)是(shi)古代(dai)文明中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)繩記(ji)事，DNA分子(zi)(zi)像(xiang)是(shi)一(yi)(yi)條長(chang)長(chang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)繩子(zi)(zi)，是(shi)信息(xi)記(ji)錄的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)物(wu)質(zhi)基(ji)礎(chu)。核(he)小(xiao)體(ti)(ti)就(jiu)(jiu)是(shi)繩子(zi)(zi)上(shang)最(zui)基(ji)礎(chu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)繩結(jie)，是(shi)細胞內(nei)(nei)遺(yi)傳信息(xi)記(ji)錄和傳遞的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)基(ji)礎(chu)結(jie)構(gou)(gou)，在(zai)不同類型(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)細胞中(zhong)具有分布模式上(shang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)差異(yi)。在(zai)精(jing)子(zi)(zi)發(fa)生過(guo)程中(zhong)，核(he)小(xiao)體(ti)(ti)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)組(zu)蛋(dan)(dan)白被(bei)精(jing)子(zi)(zi)獨有的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)魚精(jing)蛋(dan)(dan)白所(suo)取代(dai)，從而使得染色(se)(se)質(zhi)可以被(bei)壓縮到(dao)一(yi)(yi)起(qi)，呈現高(gao)度(du)凝集(ji)(ji)狀(zhuang)態。在(zai)生命初始的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)受精(jing)過(guo)程中(zhong)，這(zhe)種(zhong)高(gao)度(du)壓縮的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)染色(se)(se)質(zhi)會崩解，魚精(jing)蛋(dan)(dan)白被(bei)組(zu)蛋(dan)(dan)白取代(dai)，重新(xin)形成一(yi)(yi)般狀(zhuang)態的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)核(he)小(xiao)體(ti)(ti)結(jie)構(gou)(gou)，進而完(wan)成染色(se)(se)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)重塑，為合子(zi)(zi)基(ji)因組(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)激活（zygotic genome activation，ZGA）創造基(ji)礎(chu)。但(dan)是(shi)長(chang)久(jiu)以來(lai)(lai)，上(shang)述(shu)變化在(zai)基(ji)因組(zu)水平上(shang)如(ru)何發(fa)生發(fa)展，受到(dao)何種(zhong)因素調控，一(yi)(yi)直不清(qing)楚。

　　“我們做(zuo)的(de)(de)(de)工作就是搞清楚配子中(zhong)結成一團的(de)(de)(de)繩子怎樣解(jie)(jie)開，重新(xin)打上新(xin)的(de)(de)(de)繩結，準備(bei)好遺傳信息的(de)(de)(de)傳遞。” 高紹榮介紹，但是這(zhe)個過程變化(hua)非(fei)常快(kuai)，需要(yao)(yao)精細到(dao)小時去(qu)看，還要(yao)(yao)把(ba)父(fu)母不同來源的(de)(de)(de)基(ji)因(yin)組區(qu)分開，更重要(yao)(yao)的(de)(de)(de)是必須(xu)要(yao)(yao)解(jie)(jie)決檢測技術(shu)的(de)(de)(de)微量(liang)化(hua)。

　　研究團隊研發出一種在低起始量（甚至單細(xi)胞）上檢測基因組核(he)(he)(he)小(xiao)(xiao)體(ti)(ti)排(pai)布的(de)新技術（ULI-MNase-seq，已獲(huo)批(pi)專利），并開發出一套專門(men)針對(dui)核(he)(he)(he)小(xiao)(xiao)體(ti)(ti)數據的(de)分析流程NEPTUNE。高(gao)紹榮介紹，利用顯微操作，我們將受精(jing)后0.5小(xiao)(xiao)時(shi)至12小(xiao)(xiao)時(shi)9個連(lian)續時(shi)間(jian)點的(de)雌雄(xiong)原(yuan)(yuan)核(he)(he)(he)進行手(shou)動分離，并對(dui)這些原(yuan)(yuan)核(he)(he)(he)與(yu)配子細(xi)胞進行核(he)(he)(he)小(xiao)(xiao)體(ti)(ti)排(pai)布檢測，從而(er)首次完成(cheng)了受精(jing)前12小(xiao)(xiao)時(shi)核(he)(he)(he)小(xiao)(xiao)題(ti)動態重塑的(de)精(jing)細(xi)描繪(hui)，并發現了父源(yuan)基因組在受精(jing)后1小(xiao)(xiao)時(shi)左右(you)就(jiu)能夠完成(cheng)魚精(jing)蛋(dan)(dan)白到組蛋(dan)(dan)白的(de)替換，而(er)雄(xiong)原(yuan)(yuan)核(he)(he)(he)上轉錄活性相(xiang)關的(de)核(he)(he)(he)小(xiao)(xiao)體(ti)(ti)缺失區域（Nucleosome depleted region，NDR）建立也更迅速。

圖1、受精過程中核小(xiao)體排布模式建立

　　研(yan)究團隊進(jin)一(yi)步(bu)探索了影響(xiang)早(zao)期(qi)核(he)小(xiao)體(ti)排布(bu)的因(yin)(yin)素。分(fen)析(xi)發現，DNA序(xu)列中(zhong)(zhong)GC含量（鳥嘌(piao)呤和胞嘧(mi)啶比例）對于核(he)小(xiao)體(ti)占有率有顯著(zhu)影響(xiang)，組(zu)蛋白(bai)上的乙酰化修飾，對于核(he)小(xiao)體(ti)NDR的形成(cheng)可(ke)能具有調控作用(yong)。另外研(yan)究團隊分(fen)析(xi)發現，一(yi)些轉(zhuan)錄因(yin)(yin)子會(hui)在受精過(guo)程中(zhong)(zhong)逐步(bu)取代核(he)小(xiao)體(ti)，結合(he)(he)在基因(yin)(yin)組(zu)的特(te)定(ding)序(xu)列區域(yu)，并可(ke)能參與了更(geng)為廣泛的啟動子區域(yu)核(he)小(xiao)體(ti)NDR形成(cheng)與特(te)定(ding)基因(yin)(yin)轉(zhuan)錄激(ji)活。研(yan)究人員分(fen)別(bie)敲降(jiang)了其中(zhong)(zhong)兩個轉(zhuan)錄因(yin)(yin)子Mlx及Rfx1，發現Mlx可(ke)以調控合(he)(he)子時期(qi)ZGA的發生，而Rfx1可(ke)以顯著(zhu)影響(xiang)2-細胞時期(qi)的ZGA。

圖2、轉(zhuan)錄(lu)因子影響核小體排布與ZGA

　　“我(wo)們(men)的(de)(de)研究(jiu)首次繪制了小鼠雌雄原核受(shou)精過(guo)(guo)程中核小體(ti)排(pai)布高(gao)分辨率圖(tu)譜，發(fa)現了核小體(ti)排(pai)布的(de)(de)建立(li)模式規律，并(bing)對預測了新的(de)(de)調(diao)控(kong)因(yin)子。受(shou)精過(guo)(guo)程的(de)(de)核小體(ti)重排(pai)過(guo)(guo)程，是(shi)生(sheng)(sheng)命初始階段調(diao)控(kong)奧秘探(tan)索的(de)(de)重要(yao)環節，不僅(jin)對發(fa)育生(sheng)(sheng)物學很重要(yao)，對于(yu)輔助生(sheng)(sheng)殖(zhi)和人類生(sheng)(sheng)殖(zhi)健康也非常重要(yao)。”高(gao)紹榮介(jie)紹，這(zhe)項(xiang)研究(jiu)對于(yu)人們(men)理解表觀遺(yi)傳學修飾在代際(ji)之間的(de)(de)傳遞，及(ji)對胚胎(tai)發(fa)育過(guo)(guo)程中基(ji)因(yin)表達的(de)(de)調(diao)控(kong)作用(yong)提供了有(you)力(li)的(de)(de)支(zhi)持。

　　同濟大學王晨飛、陳川、劉曉雨、李翀為論文(wen)的共(gong)同第(di)一作者(zhe)，高(gao)紹榮、張勇及(ji)高(gao)亞(ya)威(wei)為論文(wen)的共(gong)同通訊(xun)作者(zhe)。研究得到了科技部、基金委和上海(hai)市科委項目支持。