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　　12月(yue)5日，北京大學(xue)藥(yao)學(xue)院天然藥(yao)物及(ji)仿生藥(yao)物國家重點實驗(yan)室焦(jiao)寧(ning)教授研(yan)究團隊在(zai)Science在(zai)線發(fa)表研(yan)究論文，報道硝基(ji)甲(jia)烷(wan)作為氮(dan)供體的(de)施密特(Schmidt)類(lei)型反應。該研(yan)究首次(ci)利(li)用(yong)常用(yong)溶劑硝基(ji)甲(jia)烷(wan)，以“級聯活化策略”對(dui)其進行活化，在(zai)重要化合(he)物酰(xian)胺(an)及(ji)腈的(de)合(he)成領域取得突破(po)性進展。

　　酰(xian)胺(an)及腈類化(hua)合物是重要(yao)的基本化(hua)學(xue)品，被廣(guang)泛應(ying)用在(zai)材(cai)料(liao)、農藥(yao)、醫藥(yao)、生命等領域(yu)。在(zai)藥(yao)物化(hua)學(xue)工業，酰(xian)胺(an)鍵的構建是應(ying)用最為廣(guang)泛的化(hua)學(xue)反(fan)應(ying)，約占總反(fan)應(ying)類型數的25%( Nat. Rev. Drug. Discov 2018, 17, 709)。長期以來(lai)，發展高效的酰(xian)胺(an)合成(cheng)方法一(yi)直(zhi)是合成(cheng)化(hua)學(xue)的主要(yao)目標之一(yi)。2007年，美國化(hua)學(xue)會綠色化(hua)學(xue)研究所(由來(lai)自全球主要(yao)制(zhi)藥(yao)行業的成(cheng)員(yuan)組(zu)成(cheng))將酰(xian)胺(an)的制(zhi)備視(shi)為有(you)機(ji)化(hua)學(xue)面臨的重要(yao)挑戰( Nature. 2011, 480, 471)。

　　在合(he)(he)成化(hua)(hua)學領域，許多經典(dian)的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)學反(fan)(fan)應(ying)(ying)被(bei)冠(guan)以人名，以表彰和(he)紀念發(fa)現該反(fan)(fan)應(ying)(ying)和(he)研究該反(fan)(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)學家(jia)們。發(fa)現于1923年的(de)(de)(de)(de)施密(mi)特反(fan)(fan)應(ying)(ying)(Schmidt Reaction)，利用疊氮(dan)酸(suan)或疊氮(dan)化(hua)(hua)物(wu)和(he)醛、酮反(fan)(fan)應(ying)(ying)，被(bei)廣泛(fan)用作(zuo)酰(xian)胺和(he)腈高效(xiao)合(he)(he)成的(de)(de)(de)(de)方(fang)法(圖(tu)1)。盡管(guan)施密(mi)特反(fan)(fan)應(ying)(ying)被(bei)廣泛(fan)應(ying)(ying)用于天然產(chan)物(wu)及藥物(wu)合(he)(he)成中，但是這一反(fan)(fan)應(ying)(ying)依賴于具有(you)潛在爆炸性(xing)和(he)高毒性(xing)的(de)(de)(de)(de)疊氮(dan)化(hua)(hua)物(wu)的(de)(de)(de)(de)使用，嚴重制(zhi)約了該方(fang)法在更多藥物(wu)、精細化(hua)(hua)工品和(he)材料合(he)(he)成中的(de)(de)(de)(de)應(ying)(ying)用和(he)發(fa)展。因此，如何發(fa)展溫和(he)、廉價(jia)、高效(xiao)的(de)(de)(de)(de)含氮(dan)試劑(ji)，從(cong)而解決施密(mi)特反(fan)(fan)應(ying)(ying)中疊氮(dan)試劑(ji)的(de)(de)(de)(de)弊端(duan)，成為困擾(rao)合(he)(he)成化(hua)(hua)學家(jia)多年的(de)(de)(de)(de)難(nan)題(ti)。

圖1. 利用醛、酮合成腈、酰胺的施(shi)密特反應

　　焦寧研(yan)究團隊獨辟(pi)蹊徑，首次(ci)利(li)用(yong)硝基甲烷作為(wei)簡單易(yi)得、安全穩定的(de)(de)(de)氮源，完成(cheng)(cheng)(cheng)了(le)上述施(shi)密(mi)(mi)特(te)反(fan)應(ying)中疊氮試劑的(de)(de)(de)替代(dai)，實現了(le)高附加值(zhi)酰(xian)胺及腈(jing)類化合物的(de)(de)(de)高效合成(cheng)(cheng)(cheng)，該成(cheng)(cheng)(cheng)果以Research Report的(de)(de)(de)形式，在(zai)線發(fa)表在(zai)國際權威期刊(kan)Science，題為(wei)“Nitromethane as a nitrogen donor in Schmidt-type formation of amides and nitriles(硝基甲烷作為(wei)氮供(gong)體的(de)(de)(de)施(shi)密(mi)(mi)特(te)類型反(fan)應(ying)制(zhi)備酰(xian)胺和(he)腈(jing))”。該研(yan)究不僅(jin)使施(shi)密(mi)(mi)特(te)反(fan)應(ying)擺脫了(le)對疊氮試劑的(de)(de)(de)依(yi)賴，解決了(le)酰(xian)胺合成(cheng)(cheng)(cheng)中存(cun)在(zai)的(de)(de)(de)問題，而(er)且(qie)對硝基化合物的(de)(de)(de)應(ying)用(yong)提供(gong)了(le)新(xin)的(de)(de)(de)思路，并有(you)望(wang)為(wei)進(jin)一步新(xin)反(fan)應(ying)的(de)(de)(de)發(fa)現提供(gong)新(xin)的(de)(de)(de)策(ce)略。

　　硝(xiao)基(ji)甲(jia)烷是合(he)(he)成化(hua)學中(zhong)的(de)(de)一(yi)種(zhong)(zhong)普通的(de)(de)溶(rong)劑分(fen)子(zi)，這項研究提出級(ji)聯(lian)活化(hua)策略(lve)(Cascade Activation Strategy-CAS)(圖2)，巧妙設計了(le)硝(xiao)基(ji)甲(jia)烷經過三氟甲(jia)磺酸酐(gan)/甲(jia)酸/乙(yi)酸(Tf2O/HCOOH/AcOH)的(de)(de)級(ji)聯(lian)活化(hua)體系，從而開(kai)拓了(le)硝(xiao)基(ji)甲(jia)烷小分(fen)子(zi)的(de)(de)新(xin)應(ying)用(yong)，改變了(le)其傳統的(de)(de)反應(ying)性(xing)，使得其能(neng)夠(gou)作(zuo)為一(yi)種(zhong)(zhong)新(xin)穎、穩定的(de)(de)氮源(yuan)用(yong)于酰胺及腈類(lei)化(hua)合(he)(he)物的(de)(de)合(he)(he)成，從而開(kai)發(fa)了(le)廉價、溫(wen)和(he)、高(gao)效的(de)(de)氮原子(zi)引入綠色新(xin)方(fang)法。

圖2. 級聯活化策略改變硝(xiao)基甲烷傳統性(xing)質(zhi)并開(kai)拓新功能

　　該(gai)研究(jiu)進一步(bu)將施密特反應(ying)的(de)(de)(de)底物(wu)范圍從傳(chuan)統的(de)(de)(de)醛、酮拓展到(dao)炔烴(jing)、芳烴(jing)等來源豐(feng)富的(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)原(yuan)料(圖(tu)3)，為碳氫(qing)化(hua)合物(wu)的(de)(de)(de)氮原(yuan)子(zi)引入提供(gong)了新(xin)(xin)的(de)(de)(de)思路，實現了一些來源于石油化(hua)工的(de)(de)(de)大宗化(hua)合物(wu)到(dao)高附加值(zhi)酰(xian)胺化(hua)合物(wu)的(de)(de)(de)直(zhi)接轉化(hua)。特別是，簡單(dan)的(de)(de)(de)環己酮原(yuan)料經(jing)過該(gai)方法(fa)就可以被(bei)高效地(di)轉化(hua)為制備尼龍6的(de)(de)(de)單(dan)體己內酰(xian)胺，從而(er)為該(gai)重要的(de)(de)(de)工業化(hua)工品(pin)的(de)(de)(de)制備提供(gong)了新(xin)(xin)的(de)(de)(de)合成路徑。同時，新(xin)(xin)方法(fa)在藥物(wu)活(huo)(huo)性分子(zi)的(de)(de)(de)合成和結構修飾中展示出良好的(de)(de)(de)應(ying)用前景。在硝基(ji)(ji)甲(jia)烷小(xiao)分子(zi)活(huo)(huo)化(hua)的(de)(de)(de)基(ji)(ji)礎(chu)上(shang)，該(gai)研究(jiu)所發展的(de)(de)(de)“級聯(lian)活(huo)(huo)化(hua)策(ce)略”有望為更多有機小(xiao)分子(zi)活(huo)(huo)化(hua)以及(ji)新(xin)(xin)反應(ying)的(de)(de)(de)發現提供(gong)思路。

圖3.利用硝基甲烷為氮源的酰胺、腈制備新方(fang)法

　　該研究得(de)到科(ke)(ke)技部(bu)973項目、國家自然科(ke)(ke)學(xue)基金委(wei)重(zhong)點項目等經費資助。北京(jing)大學(xue)藥學(xue)院2015級博士生(sheng)劉建忠為該論文的第(di)一(yi)作(zuo)者。該工作(zuo)以天然藥物(wu)及仿(fang)生(sheng)藥物(wu)國家重(zhong)點實驗室為第(di)一(yi)通訊單位(wei)，焦寧為通訊作(zuo)者。

　　焦寧和劉建忠

　　該工作發表后，得到了同領域(yu)科學(xue)家的廣泛關注和評(ping)議：

　　南(nan)開大學(xue)周(zhou)其林(lin)院(yuan)(yuan)士：Schmidt重(zhong)排反(fan)應是將醛酮(tong)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)轉變(bian)成酰(xian)胺(an)(an)和腈(jing)類化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)經(jing)典方法(fa)，在藥物(wu)(wu)合(he)成中(zhong)廣泛使(shi)用(yong)。但是該方法(fa)的(de)(de)(de)一大缺點(dian)是使(shi)用(yong)有毒、易爆炸的(de)(de)(de)疊氮試(shi)劑。在過去幾十年里，化(hua)(hua)(hua)(hua)學(xue)家們(men)一直在尋(xun)找疊氮試(shi)劑的(de)(de)(de)替代物(wu)(wu)，但是始終沒有取得突(tu)破。近期(qi)，北京大學(xue)藥學(xue)院(yuan)(yuan)焦(jiao)(jiao)寧教(jiao)授發現用(yong)簡單(dan)的(de)(de)(de)硝基甲(jia)烷就可以將醛酮(tong)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)轉變(bian)成酰(xian)胺(an)(an)和腈(jing)類化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)。硝基甲(jia)烷是常用(yong)的(de)(de)(de)有機(ji)溶劑，非常穩(wen)定和安全。焦(jiao)(jiao)寧的(de)(de)(de)方法(fa)還可以將炔(gui)烴和烷基苯轉變(bian)成酰(xian)胺(an)(an)化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)，因此比Schmidt重(zhong)排反(fan)應的(de)(de)(de)用(yong)途更廣。這一新發現為酰(xian)胺(an)(an)和腈(jing)類化(hua)(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)提供了一個安全和高效(xiao)的(de)(de)(de)制備方法(fa)，對(dui)于藥物(wu)(wu)合(he)成具有重(zhong)大意義。

　　北京大(da)學席振(zhen)峰院士：含氮(dan)化(hua)(hua)合(he)物被廣泛地應(ying)用于醫藥、農藥、材料等(deng)領域，發展(zhan)高(gao)(gao)效(xiao)、高(gao)(gao)選擇性的(de)(de)(de)(de)“氮(dan)化(hua)(hua)反應(ying)”具有重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)(de)基礎科(ke)學意義和巨大(da)的(de)(de)(de)(de)實(shi)際應(ying)用價(jia)值，其中(zhong)氮(dan)化(hua)(hua)試(shi)劑是(shi)(shi)關鍵之一。近(jin)年來(lai)，焦寧教授研究(jiu)團(tuan)隊已經在碳氫化(hua)(hua)合(he)物的(de)(de)(de)(de)“氮(dan)化(hua)(hua)”研究(jiu)方面取得了一系列重(zhong)要(yao)研究(jiu)成(cheng)果。在這項研究(jiu)中(zhong)，焦寧教授巧妙地將(jiang)硝基甲烷(wan)發展(zhan)成(cheng)氮(dan)化(hua)(hua)試(shi)劑，高(gao)(gao)效(xiao)合(he)成(cheng)具有重(zhong)要(yao)價(jia)值的(de)(de)(de)(de)酰(xian)胺或(huo)腈類化(hua)(hua)合(he)物，無(wu)疑是(shi)(shi)“氮(dan)化(hua)(hua)反應(ying)”的(de)(de)(de)(de)一個(ge)重(zhong)大(da)突破。

　　上海(hai)交通大學丁奎嶺(ling)(ling)院士(shi)：綠(lv)(lv)色化(hua)(hua)學強調原料—過(guo)(guo)(guo)程(cheng)—產品(pin)的(de)全(quan)鏈條綠(lv)(lv)色化(hua)(hua)，有著(zhu)將(jiang)(jiang)近百年歷(li)史(shi)的(de)Schmidt反應(ying)是(shi)合(he)(he)成(cheng)酰(xian)胺和腈類重要(yao)化(hua)(hua)學品(pin)的(de)基本(ben)轉(zhuan)化(hua)(hua)過(guo)(guo)(guo)程(cheng)，但是(shi)這一(yi)轉(zhuan)化(hua)(hua)過(guo)(guo)(guo)程(cheng)需要(yao)劇(ju)毒(du)(du)和易爆的(de)疊(die)氮酸(suan)為(wei)原料，找到(dao)劇(ju)毒(du)(du)和易爆疊(die)氮酸(suan)的(de)替代物(wu)，是(shi)實現(xian)上述(shu)過(guo)(guo)(guo)程(cheng)綠(lv)(lv)色化(hua)(hua)的(de)關(guan)鍵。焦(jiao)寧與合(he)(he)作(zuo)者受Nef過(guo)(guo)(guo)程(cheng)啟發(fa)，利用(yong)硝基甲(jia)烷在合(he)(he)適的(de)條件下可以(yi)被現(xian)場活化(hua)(hua)生成(cheng)羥胺衍(yan)生物(wu)作(zuo)為(wei)活性“N”元素給體，繼(ji)而與酮或者醛(quan)發(fa)生反應(ying)，生成(cheng)相應(ying)的(de)酰(xian)胺和腈類化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)，避免了疊(die)氮酸(suan)的(de)使(shi)用(yong)，將(jiang)(jiang)Schmidt重排反應(ying)向著(zhu)綠(lv)(lv)色化(hua)(hua)推動了一(yi)大步。丁奎嶺(ling)(ling)指出:"如何使(shi)用(yong)廉價的(de)活化(hua)(hua)試劑替代三氟(fu)甲(jia)磺酸(suan)酐實現(xian)對硝基甲(jia)烷的(de)活化(hua)(hua)，以(yi)跨越成(cheng)本(ben)障礙、真正實現(xian)工業應(ying)用(yong)，這將(jiang)(jiang)是(shi)未來進一(yi)步需要(yao)解決的(de)問(wen)題之一(yi)。"