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近年來，抗逆轉錄(lu)病(bing)毒(du)療(liao)法(ART)在抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)HIV復制(zhi)(zhi)方面取得了顯著進展，顯著延長了艾(ai)滋病(bing)患者的壽(shou)命，但該療(liao)法同(tong)時(shi)也(ye)帶(dai)來了嚴重(zhong)(zhong)的副作(zuo)用，并導致大量耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)病(bing)例的出現。CD4作(zuo)為(wei)HIV進入(ru)宿主細(xi)胞的主要受體(ti)，一(yi)直是HIV藥(yao)(yao)(yao)物研發的重(zhong)(zhong)點靶點。然而(er)，目前唯(wei)一(yi)的CD4抗體(ti)藥(yao)(yao)(yao)物在抑(yi)(yi)制(zhi)(zhi)HIV病(bing)毒(du)的廣譜(pu)性(xing)和效率上(shang)仍存在不(bu)足，長期應用會導致耐(nai)藥(yao)(yao)(yao)性(xing)的產生。因此，探索(suo)更有效、更廣譜(pu)的中和抗體(ti)成(cheng)為(wei)當(dang)務之急。
近日，南京大學醫學院吳稚偉教授、吳喜林研究員(yuan)助理教授課題組(zu)在這(zhe)一(yi)(yi)(yi)領域取得(de)了(le)重要突破。基于課題組(zu)原(yuan)創性的(de)納米(mi)抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)發現(xian)(xian)和工程改造平(ping)臺，他們通(tong)過羊駝(tuo)免(mian)疫(yi)和高通(tong)量(liang)噬菌(jun)體(ti)(ti)(ti)(ti)展示技術，成功從羊駝(tuo)體(ti)(ti)(ti)(ti)內分離(li)出一(yi)(yi)(yi)系列CD4納米(mi)抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)。其中(zhong)，Nb457在治療(liao)HIV感染方面展現(xian)(xian)出巨大潛力(li)，在檢測(ce)的(de)代(dai)表全球(qiu)117株HIV假病(bing)(bing)毒(du)里，只(zhi)有一(yi)(yi)(yi)株病(bing)(bing)毒(du)不能抑制，廣譜性為(wei)99.1%，抗(kang)(kang)病(bing)(bing)毒(du)活(huo)性為(wei)pM級，Nb457納米(mi)抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)廣譜性和抗(kang)(kang)病(bing)(bing)毒(du)活(huo)性明顯優于現(xian)(xian)有的(de)HIV中(zhong)和抗(kang)(kang)體(ti)(ti)(ti)(ti)。
尤(you)為引(yin)(yin)人注目(mu)的(de)是，在HIV-1活病(bing)(bing)毒測試(shi)中(zhong)(zhong)，雖然Nb457和現(xian)(xian)有的(de)CD4抗體藥(yao)物(wu)(Iblizumab)都無法實現(xian)(xian)病(bing)(bing)毒的(de)完全(quan)中(zhong)(zhong)和，但經過(guo)工程化改造的(de)“烏紗帽”型(xing)三聚體納米(mi)抗體Nb457-NbHSA-Nb457卻實現(xian)(xian)了病(bing)(bing)毒的(de)100%完全(quan)抑(yi)制。這一發(fa)現(xian)(xian)提示新型(xing)的(de)“烏紗帽”型(xing)工程改造后的(de)納米(mi)抗體可(ke)以更好的(de)抑(yi)制病(bing)(bing)毒感染(ran)同時不易(yi)引(yin)(yin)發(fa)HIV的(de)病(bing)(bing)毒耐藥(yao)逃逸(yi)。
基于前(qian)期構建的(de)HIV感(gan)染的(de)免疫系統人(ren)源化小(xiao)鼠，課題(ti)組(zu)進一步(bu)開展了(le)Nb457的(de)體內藥(yao)效評估實(shi)驗(yan)(yan)和耐(nai)藥(yao)實(shi)驗(yan)(yan);實(shi)驗(yan)(yan)結果顯示，“烏(wu)紗(sha)(sha)(sha)帽”型三聚體納米(mi)(mi)抗(kang)體Nb457-NbHSA-Nb457的(de)治療效果顯著，在一些治療小(xiao)鼠中幾乎檢測不到HIV病(bing)(bing)毒，并未觀察到耐(nai)藥(yao)突變。這表明“烏(wu)紗(sha)(sha)(sha)帽”型Nb457納米(mi)(mi)抗(kang)體明顯降低了(le)病(bing)(bing)毒逃逸(yi)的(de)可能性，極大(da)地避免了(le)耐(nai)藥(yao)性的(de)產生，同時(shi)也說明“烏(wu)紗(sha)(sha)(sha)帽”Nb457納米(mi)(mi)抗(kang)體可以作(zuo)為一種極有前(qian)途(tu)的(de)HIV候選藥(yao)物(wu)。
為了深入解析(xi)納米(mi)抗體(ti)(ti)的(de)作用機制，研究(jiu)團(tuan)隊還進(jin)行了晶體(ti)(ti)結(jie)構解析(xi)。他(ta)們觀(guan)察到(dao)Nb457通過與CD4結(jie)合(he)，誘導了CD4的(de)D1結(jie)構域構象(xiang)改變，從而(er)有(you)效地阻(zu)礙(ai)了HIV-1的(de)gp120與CD4細胞的(de)結(jie)合(he)。同時(shi)，他(ta)們發現(xian)Nb457的(de)表(biao)位(wei)(wei)位(wei)(wei)于MHC-II結(jie)合(he)位(wei)(wei)點的(de)另一側，避免(mian)了對MHC-II結(jie)合(he)的(de)干(gan)擾，進(jin)一步實驗(yan)結(jie)果也驗(yan)證了這一點，表(biao)明Nb457具有(you)良好(hao)的(de)安全性。
圖1. HIV中和納(na)米抗(kang)體發現與工程改造
2024年(nian)8月13日，吳(wu)稚偉(wei)和(he)吳(wu)喜林課題(ti)組在Nature Communications發表(biao)了(le)題(ti)為(wei)“Highly potent and broadly neutralizing anti-CD4 trimeric nanobodies inhibit HIV-1 infection by inducing CD4 conformational alteration”的(de)(de)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)論文(wen)。該研(yan)(yan)(yan)究(jiu)發現強調了(le)抗CD4納米抗體在HIV治療(liao)中(zhong)(zhong)的(de)(de)高效且廣譜的(de)(de)效果，對推進(jin)HIV的(de)(de)臨床治療(liao)具有(you)重(zhong)(zhong)要意(yi)義。南京大(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)醫(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院(yuan)吳(wu)稚偉(wei)教(jiao)授和(he)吳(wu)喜林研(yan)(yan)(yan)究(jiu)員(yuan)助理教(jiao)授、清華(hua)大(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)張林琦教(jiao)授、天津(jin)大(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)王亞鑫副教(jiao)授和(he)中(zhong)(zhong)科院(yuan)武漢(han)病毒所劉雅蘭副研(yan)(yan)(yan)究(jiu)員(yuan)為(wei)論文(wen)的(de)(de)共同(tong)(tong)通訊作者;南京大(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)醫(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院(yuan)博士生(sheng)朱林靜、黃碧蓮為(wei)本文(wen)共同(tong)(tong)第(di)一作者。同(tong)(tong)時特(te)別(bie)感謝(xie)南京大(da)(da)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)化學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)化工學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院(yuan)鄭鵬教(jiao)授、南京市第(di)二醫(yi)院(yuan)魏洪霞主任和(he)中(zhong)(zhong)國(guo)醫(yi)學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)科學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)院(yuan)薛婧研(yan)(yan)(yan)究(jiu)員(yuan)等的(de)(de)大(da)(da)力(li)支持(chi)。該研(yan)(yan)(yan)究(jiu)得到了(le)國(guo)家(jia)(jia)自然科學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)基(ji)金(jin)(No.32370988, 31970149 and U22A20335)和(he)江(jiang)蘇省(sheng)自然科學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)基(ji)金(jin)重(zhong)(zhong)點項目(Grant# ZDA2020014)，國(guo)家(jia)(jia)自然科學(xue)(xue)(xue)(xue)(xue)基(ji)金(jin)重(zhong)(zhong)點研(yan)(yan)(yan)發計劃(2023YFC2306600)，國(guo)家(jia)(jia)十三五傳染病重(zhong)(zhong)大(da)(da)專(zhuan)項(2018ZX10301406)等項目的(de)(de)支持(chi)。
原文鏈接：
//www.nature.com/articles/s41467-024-51414-6
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