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近日，首都醫(yi)科大學(xue)(xue)基礎醫(yi)學(xue)(xue)院口腔(qiang)健康(kang)北京(jing)實驗室王(wang)松靈(ling)院士(shi)團隊在《Science Bulletin》上(shang)發(fa)表題為(wei)(wei)(wei)“Nitrate ameliorates myelin loss and cognitive impairment in Alzheimer's disease through upregulation of neuronal sialin and subsequent inhibition of TPPP phosphorylation”的(de)(de)研究(jiu)論文。該研究(jiu)發(fa)現硝(xiao)酸(suan)鹽(yan)顯著緩解阿爾茨海(hai)默(mo)病(AD)模型小鼠髓鞘丟失并(bing)有效改善其認知障礙，并(bing)揭示硝(xiao)酸(suan)鹽(yan)上(shang)調神經元硝(xiao)酸(suan)鹽(yan)轉運蛋(dan)(dan)白(bai)(Sialin)，進一(yi)步(bu)降低AD模型小鼠海(hai)馬促微管(guan)蛋(dan)(dan)白(bai)聚合蛋(dan)(dan)白(bai)(TPPP)的(de)(de)磷酸(suan)化是(shi)其緩解AD的(de)(de)機制，該研究(jiu)為(wei)(wei)(wei)AD治(zhi)療靶點和治(zhi)療策略的(de)(de)開發(fa)提供(gong)重要理論依據。首都醫(yi)科大學(xue)(xue)基礎醫(yi)學(xue)(xue)院口腔(qiang)健康(kang)北京(jing)實驗室博(bo)士(shi)后陳欣月為(wei)(wei)(wei)第一(yi)作者(zhe)，王(wang)松靈(ling)院士(shi)為(wei)(wei)(wei)通訊作者(zhe)。
阿爾茨(ci)海默病嚴重影響患(huan)者生活甚至(zhi)危(wei)害生命，但尚(shang)缺乏有效(xiao)治療方法(fa)，靶向AD患(huan)者髓鞘丟失有望開發AD治療新策略。硝酸(suan)鹽作為(wei)一種天然膳食成分，在甜菜根，菠(bo)菜等綠葉蔬菜中含量最高，是增(zeng)加髓鞘數量并(bing)改善認(ren)知障礙的潛(qian)在療法(fa)。既往(wang)流(liu)行病學(xue)調查研究顯示采用富含硝酸(suan)鹽的飲食模式可(ke)降(jiang)低AD發病風險，并(bing)減緩AD患(huan)者認(ren)知能力下降(jiang)速(su)度，但機制(zhi)不明。
研究團隊發(fa)(fa)現AD病人及小(xiao)鼠模型(xing)(xing)海馬(ma)Sialin顯著降低，硝(xiao)酸(suan)鹽(yan)灌胃可以(yi)(yi)上調AD模型(xing)(xing)小(xiao)鼠海馬(ma)神(shen)經(jing)元(yuan)Sialin，并減輕其髓(sui)鞘(qiao)丟失(shi)和(he)認知(zhi)(zhi)障(zhang)礙。空間轉(zhuan)錄組(zu)分(fen)析結果顯示，Slc17a5(編碼Sialin)基因敲(qiao)除小(xiao)鼠的所有腦區均(jun)表(biao)現為髓(sui)鞘(qiao)丟失(shi);在海馬(ma)神(shen)經(jing)元(yuan)中過表(biao)達Slc17a5，可以(yi)(yi)減輕APP/PS1小(xiao)鼠髓(sui)鞘(qiao)丟失(shi)和(he)認知(zhi)(zhi)障(zhang)礙;更為重要的是(shi)，敲(qiao)減APP/PS1小(xiao)鼠海馬(ma)神(shen)經(jing)元(yuan)Slc17a5，硝(xiao)酸(suan)鹽(yan)緩解髓(sui)鞘(qiao)丟失(shi)和(he)認知(zhi)(zhi)障(zhang)礙的作(zuo)用受到(dao)抑制(zhi)。此外，通過COIP實驗(yan)和(he)蛋白(bai)(bai)組(zu)學(xue)(xue)分(fen)析篩選(xuan)出與(yu)Sialin發(fa)(fa)生相互作(zuo)用的蛋白(bai)(bai)，并應用MST實驗(yan)驗(yan)證(zheng)Sialin與(yu)TPPP蛋白(bai)(bai)相互作(zuo)用可以(yi)(yi)減少TPPP的磷酸(suan)化。隨后利(li)用深(shen)度學(xue)(xue)習，預測Sialin的Q325位點與(yu)TPPP結合，突變AD模型(xing)(xing)小(xiao)鼠海馬(ma)神(shen)經(jing)元(yuan)Q325位點抑制(zhi)了硝(xiao)酸(suan)鹽(yan)引起的TPPP磷酸(suan)化減少、髓(sui)鞘(qiao)增加和(he)認知(zhi)(zhi)增強(qiang)。
上述研(yan)究(jiu)揭(jie)示(shi)了硝酸(suan)鹽(yan)通過上調(diao)神(shen)經元Sialin，降低AD模(mo)型小鼠(shu)海馬TPPP的磷酸(suan)化，進而改善其(qi)髓(sui)鞘丟失并緩解AD病理和(he)認知障礙，同(tong)時闡明Sialin與TPPP結合的具體位點(dian)，該研(yan)究(jiu)為(wei)AD治(zhi)療(liao)靶(ba)點(dian)和(he)治(zhi)療(liao)策略的開發提供重(zhong)要理論(lun)依據(ju)。
圖. 硝(xiao)酸(suan)鹽上調神經(jing)元Sialin緩解(jie)阿爾茨海(hai)默病的(de)機(ji)制
該研究受北(bei)京(jing)市(shi)(shi)政府(fu)資助項(xiang)目(口腔健康北(bei)京(jing)實(shi)驗室，PXM-000041)，北(bei)京(jing)市(shi)(shi)科(ke)學(xue)技術委員會(hui)(Z8208)，北(bei)京(jing)市(shi)(shi)教委(1)，國家自然科(ke)學(xue)基金(82030031，91649124，92049201)，中國醫學(xue)科(ke)學(xue)院醫學(xue)與健康科(ke)技創新(xin)工程(cheng)項(xiang)目創新(xin)單元(2019-12M-5-031)，北(bei)京(jing)市(shi)(shi)政府(fu)“北(bei)京(jing)學(xue)者“項(xiang)目(PXM2021_014226_000021)，北(bei)京(jing)口腔醫院創新(xin)團隊(dui)(CXTD202201)等項(xiang)目支(zhi)持。
王(wang)松(song)靈，中國(guo)科(ke)(ke)學(xue)(xue)院(yuan)(yuan)院(yuan)(yuan)士，首都醫(yi)(yi)科(ke)(ke)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)口腔(qiang)(qiang)健(jian)(jian)康(kang)北京實驗室主(zhu)(zhu)任，首都醫(yi)(yi)科(ke)(ke)大(da)(da)(da)學(xue)(xue)健(jian)(jian)康(kang)大(da)(da)(da)數據(ju)國(guo)家(jia)研(yan)究院(yuan)(yuan)院(yuan)(yuan)長(chang)，南方科(ke)(ke)技大(da)(da)(da)學(xue)(xue)醫(yi)(yi)學(xue)(xue)院(yuan)(yuan)院(yuan)(yuan)長(chang)。兼中國(guo)抗(kang)衰(shuai)老促進(jin)會(hui)理事長(chang)、國(guo)務院(yuan)(yuan)學(xue)(xue)位(wei)委員(yuan)(yuan)會(hui)口腔(qiang)(qiang)醫(yi)(yi)學(xue)(xue)召集(ji)人、全(quan)國(guo)口腔(qiang)(qiang)教材(cai)評審(shen)委員(yuan)(yuan)會(hui)主(zhu)(zhu)任委員(yuan)(yuan)。研(yan)究方向為穩態醫(yi)(yi)學(xue)(xue)、牙頜(he)發(fa)育(yu)與(yu)再生、唾液腺(xian)疾(ji)病(bing)診療。《Oral Science and Homeostatic Medicine》主(zhu)(zhu)編(bian)、《中華口腔(qiang)(qiang)醫(yi)(yi)學(xue)(xue)雜志》總編(bian)輯、《醫(yi)(yi)學(xue)(xue)教育(yu)管理》主(zhu)(zhu)編(bian)、《今日口腔(qiang)(qiang)》主(zhu)(zhu)編(bian)。以通訊作者(zhe)在《PNAS》 《EMBO J》 《Nature Communications》 《Cell Reports》 《Science Bulletin》等高(gao)水平期刊上發(fa)表論文近200篇。以第一完成人獲2003年(nian)度及2010年(nian)度國(guo)家(jia)科(ke)(ke)技進(jin)步二等獎，獲William J. Gies獎、吳(wu)階(jie)平醫(yi)(yi)藥創(chuang)新獎、何梁何利科(ke)(ke)學(xue)(xue)技術獎。
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