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　　近(jin)日，廈門(men)大學生命科學學院(yuan)金文(wen)兵(bing)教授團(tuan)隊在(zai)國際頂級(ji)期刊Cell上發表論文(wen)。該研究揭示了(le)：腸道微生物產(chan)生的新型膽汁酸(suan)可以(yi)通過拮(jie)抗雄激(ji)素受(shou)體，從而調節腫瘤免疫！

　　腸道微(wei)生(sheng)物能(neng)(neng)夠產(chan)生(sheng)大(da)(da)量小分(fen)(fen)子(zi)代謝產(chan)物，其(qi)中包括次(ci)級(ji)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸。微(wei)生(sheng)物來源(yuan)的(de)代謝產(chan)物與宿(su)主(zhu)的(de)生(sheng)理功能(neng)(neng)和疾病(bing)密切相關，然(ran)(ran)而這些(xie)代謝物和宿(su)主(zhu)互作的(de)分(fen)(fen)子(zi)機制仍在(zai)很大(da)(da)程度上尚(shang)未明(ming)確。次(ci)級(ji)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸具(ju)有抗菌作用(yong)、也能(neng)(neng)作為(wei)信號分(fen)(fen)子(zi)與宿(su)主(zhu)的(de)核(he)(he)受體相互作用(yong)并調節宿(su)主(zhu)的(de)免疫和代謝，結構(gou)上的(de)細(xi)微(wei)變化會顯著(zhu)影(ying)響其(qi)與宿(su)主(zhu)核(he)(he)受體的(de)結合(he)能(neng)(neng)力及其(qi)對宿(su)主(zhu)生(sheng)理功能(neng)(neng)的(de)調控(kong)。然(ran)(ran)而，從功能(neng)(neng)角度剖(pou)析這些(xie)次(ci)級(ji)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸對宿(su)主(zhu)生(sheng)理功能(neng)(neng)的(de)影(ying)響仍面臨兩大(da)(da)挑(tiao)戰：首先，許多次(ci)級(ji)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸的(de)結構(gou)未被(bei)(bei)鑒定，宿(su)主(zhu)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸池的(de)組成極為(wei)復雜(za)，其(qi)中包含(han)(han)大(da)(da)量分(fen)(fen)子(zi)式(shi)相同(tong)(tong)但鍵(jian)合(he)方式(shi)不同(tong)(tong)的(de)同(tong)(tong)分(fen)(fen)異構(gou)體，這使得人們(men)難以明(ming)確地(di)對這些(xie)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸加以區分(fen)(fen)；其(qi)次(ci)，盡管(guan)這些(xie)膽(dan)(dan)(dan)汁(zhi)(zhi)酸可(ke)以在(zai)人體中被(bei)(bei)檢測(ce)到(dao)，但它們(men)的(de)產(chan)生(sheng)在(zai)個體之(zhi)間(jian)存在(zai)較大(da)(da)差異，而且在(zai)生(sheng)物樣本中的(de)含(han)(han)量較低，常常限制了它們(men)的(de)進一步分(fen)(fen)離和功能(neng)(neng)研(yan)究(jiu)。

　　4月15日，金文兵(bing)教授團(tuan)隊在(zai)Cell上在(zai)線發(fa)(fa)表題為Microbiota-derived bile acids antagonize the host androgen receptor and drive anti-tumor immunity的(de)研(yan)究論文，該研(yan)究結合(he)膽(dan)汁酸(suan)代謝組(zu)學與合(he)成生(sheng)物學，對(dui)207種(zhong)潛在(zai)的(de)微生(sheng)物膽(dan)汁酸(suan)羥類固醇脫氫酶(HSDH)進行了功(gong)能分析，成功(gong)鑒(jian)定出56種(zhong)新型膽(dan)汁酸(suan)，并(bing)發(fa)(fa)現其(qi)中一類膽(dan)汁酸(suan)是有效(xiao)的(de)雄(xiong)激(ji)素(su)受體(AR)拮(jie)抗劑，能夠(gou)抑制與AR相(xiang)關(guan)的(de)基因表達，且(qie)具有明確的(de)人(ren)體相(xiang)關(guan)性，并(bing)進一步展示了其(qi)中一種(zhong)膽(dan)汁酸(suan)以依賴(lai)于CD8+ T細胞中AR信號(hao)通路的(de)機(ji)制抑制腫瘤的(de)發(fa)(fa)生(sheng)進展，同時增強免疫(yi)檢查(cha)點(dian)抑制劑(anti-PD-1)的(de)治(zhi)療效(xiao)果。

　　研究團隊首先從腸道微生物蛋白庫(ku)中(zhong)分析(xi)挑選了(le)(le)207個可能的(de)(de)羥(qian)類固(gu)醇(chun)脫(tuo)氫酶(HSDH)，將(jiang)其構(gou)建到(dao)質(zhi)粒上并轉(zhuan)(zhuan)入經過(guo)基(ji)因(yin)編輯工程化(hua)(hua)(hua)的(de)(de)大(da)腸桿菌(敲除(chu)大(da)腸桿菌本身(shen)的(de)(de)7α-HSDH，隨后引入膽(dan)汁(zhi)酸(suan)轉(zhuan)(zhuan)運基(ji)因(yin)baiG)中(zhong)進(jin)行(xing)異(yi)源表達，通過(guo)對(dui)已知(zhi)(zhi)膽(dan)汁(zhi)酸(suan)底物的(de)(de)已知(zhi)(zhi)轉(zhuan)(zhuan)化(hua)(hua)(hua)確定(ding)了(le)(le)這(zhe)些(xie)HSDH的(de)(de)催化(hua)(hua)(hua)活(huo)性(基(ji)于HSDH對(dui)膽(dan)汁(zhi)酸(suan)3, 7, 12位α或(huo)β構(gou)型羥(qian)基(ji)的(de)(de)氧化(hua)(hua)(hua)或(huo)還原功(gong)能，將(jiang)其歸屬于3α, 7α, 12α, 3β, 7β, 12β-HSDH中(zhong)的(de)(de)其中(zhong)一種(zhong)(zhong))，進(jin)一步通過(guo)這(zhe)些(xie)HSDH對(dui)多種(zhong)(zhong)結構(gou)各異(yi)的(de)(de)膽(dan)汁(zhi)酸(suan)底物進(jin)行(xing)轉(zhuan)(zhuan)化(hua)(hua)(hua)，最終分離鑒定(ding)得到(dao)了(le)(le)56種(zhong)(zhong)結構(gou)新(xin)穎的(de)(de)膽(dan)汁(zhi)酸(suan)，并通過(guo)膽(dan)汁(zhi)酸(suan)代謝組學分析(xi)發現這(zhe)些(xie)新(xin)型膽(dan)汁(zhi)酸(suan)廣(guang)泛存在(zai)于哺乳動物體內(nei)。

　　隨后，團隊(dui)篩(shai)選了所發掘的(de)(de)(de)新(xin)型膽(dan)(dan)汁酸作為信號(hao)分子與(yu)宿主(zhu)的(de)(de)(de)核(he)受(shou)體的(de)(de)(de)相互作用，發現(xian)一(yi)類(lei)結(jie)構(gou)上具有相似性(xing)的(de)(de)(de)膽(dan)(dan)汁酸(3-oxo-Δ5-LCA，3-oxo-Δ4-LCA和3-oxo-Δ4,6-LCA)是活性(xing)良(liang)好(hao)的(de)(de)(de)AR拮抗劑，這些膽(dan)(dan)汁酸可以(yi)與(yu)AR的(de)(de)(de)配(pei)體結(jie)合(he)域緊密結(jie)合(he)，并抑制(zhi)AR相關(guan)的(de)(de)(de)基因表達(da)以(yi)及細胞生(sheng)長。

　　通(tong)過代謝組學(xue)和宏基因組分析，作(zuo)者(zhe)發(fa)現這些(xie)具有AR拮抗活性的膽汁酸在(zai)人體(ti)腸(chang)道(dao)和血液中普遍存在(zai)，其生物合(he)成基因在(zai)腸(chang)道(dao)微生物中也(ye)廣泛存在(zai)，且編碼對應基因的腸(chang)道(dao)菌也(ye)在(zai)體(ti)外和宿(su)主體(ti)內表現出產生這些(xie)活性膽汁酸的能(neng)力。

　　基于此，團(tuan)隊進一(yi)步研究(jiu)了(le)活性膽(dan)汁酸能否(fou)通過(guo)拮抗AR調節宿主(zhu)腫(zhong)瘤免疫，發現膽(dan)汁酸3-oxo-Δ4,6-LCA可以顯著抑(yi)(yi)制小鼠(shu)膀胱癌(ai)腫(zhong)瘤的發生發展，并(bing)且(qie)增(zeng)強anti-PD-1的治療效果；而(er)該(gai)抑(yi)(yi)制效果在去勢雄鼠(shu)中并(bing)不明顯，表(biao)明該(gai)活性膽(dan)汁酸的腫(zhong)瘤抑(yi)(yi)制效果依(yi)賴于小鼠(shu)體內(nei)的雄激(ji)素受體。

　　在(zai)此(ci)基礎上，作者(zhe)對腫瘤(liu)微(wei)環境(jing)中(zhong)的(de)免(mian)(mian)疫(yi)細(xi)(xi)胞進行了(le)單細(xi)(xi)胞測序，發現膽汁酸3-oxo-Δ4,6-LCA處理組(zu)(zu)的(de)腫瘤(liu)微(wei)環境(jing)免(mian)(mian)疫(yi)細(xi)(xi)胞中(zhong)具有(you)干細(xi)(xi)胞特性的(de)CD8+ T細(xi)(xi)胞比例顯著增加，并且(qie)流式分(fen)析也(ye)顯示分(fen)離到的(de)na?ve CD8+ T細(xi)(xi)胞以及腫瘤(liu)微(wei)環境(jing)中(zhong)的(de)CD8+ T在(zai)3-oxo-Δ4,6-LCA的(de)作用下(xia)均相比于(yu)對照(zhao)組(zu)(zu)表現出(chu)更強的(de)干細(xi)(xi)胞特性。

　　通(tong)過進一步(bu)的(de)敲除鼠(shu)(shu)(shu)實驗，作者發現膽汁酸(suan)3-oxo-Δ4,6-LCA對(dui)腫(zhong)瘤的(de)抑制效果在CD8+ T細胞(bao)(bao)的(de)Ar基因敲除的(de)小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)中并不明顯，證明其抗腫(zhong)瘤免疫調控依賴(lai)于小(xiao)鼠(shu)(shu)(shu)體(ti)內(nei)CD8+ T細胞(bao)(bao)的(de)AR信號通(tong)路。

　　綜上所(suo)述，研(yan)究(jiu)團隊(dui)通過(guo)結(jie)合(he)生物(wu)信息學、代謝組(zu)學以及合(he)成(cheng)生物(wu)學，挖掘了(le)腸道(dao)中(zhong)廣泛存在(zai)的(de)一(yi)系列新型膽(dan)汁酸(suan)(suan)，通過(guo)對這些膽(dan)汁酸(suan)(suan)進行活性(xing)篩選(xuan)發現(xian)一(yi)類(lei)具(ju)有良好(hao)AR拮抗活性(xing)的(de)膽(dan)汁酸(suan)(suan)，并(bing)證(zheng)實(shi)該類(lei)膽(dan)汁酸(suan)(suan)可通過(guo)拮抗CD8+ T細(xi)胞中(zhong)的(de)AR在(zai)宿(su)主體內起(qi)到抗腫瘤(liu)免(mian)疫調節的(de)作用。

　　該研究由廈門大(da)學(xue)(xue)生(sheng)命科學(xue)(xue)學(xue)(xue)院教(jiao)授(shou)金文兵(共一排名第一，共同通訊(xun)作者(zhe))和康奈爾大(da)學(xue)(xue)博(bo)士生(sheng)肖樂怡完成(cheng)，康奈爾大(da)學(xue)(xue)Nicholas Collins、David Artis和郭(guo)春君教(jiao)授(shou)為共同通訊(xun)作者(zhe)。原文鏈接：//www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00256-9