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　　2025年(nian)5月8日晚，北京理(li)工大學(xue)生命學(xue)院高昂(ang)教授團(tuan)隊與合作者(zhe)在Cell雜志發表研究論文，揭(jie)示了(le)細菌抗噬(shi)菌體免疫的(de)新機(ji)制。該研究是高昂(ang)團(tuan)隊繼2022年(nian)Nature成果之后(hou)的(de)又一重要突破。

　　文章題(ti)為Cyclic dinucleotide-induced filamentous assembly of phospholipases governs broad CBASS immunity，揭示了(le)CBASS系統(tong)磷脂(zhi)酶類效(xiao)應(ying)(ying)蛋白在響應(ying)(ying)環(huan)狀(zhuang)寡核苷(gan)酸分(fen)子(zi)后，自(zi)組(zu)裝形成(cheng)超分(fen)子(zi)纖(xian)維(wei)結構，進而降(jiang)解細(xi)菌內膜完成(cheng)細(xi)胞殺(sha)傷的(de)分(fen)子(zi)機制(zhi)。這一發現不(bu)僅拓展了(le)細(xi)菌免疫應(ying)(ying)答的(de)多樣(yang)性，也為開發新(xin)型抗病毒策略和可控細(xi)胞裂解工具提供了(le)理論依據。

　　北京理工(gong)大學(xue)生(sheng)命學(xue)院高昂教授為(wei)論文的最后通訊作(zuo)者(zhe)，生(sheng)命學(xue)院博士研(yan)究(jiu)生(sheng)王(wang)靖格為(wei)第一作(zuo)者(zhe)，北京理工(gong)大學(xue)為(wei)該項研(yan)究(jiu)的第一完成單位。

　　億萬年的(de)(de)時間(jian)(jian)里，噬(shi)(shi)菌(jun)體(ti)(ti)與(yu)細(xi)菌(jun)之間(jian)(jian)不斷進行著攻(gong)擊-防御(yu)-反(fan)擊的(de)(de)戰斗。為了(le)阻(zu)止(zhi)噬(shi)(shi)菌(jun)體(ti)(ti)入侵，細(xi)菌(jun)進化出一系(xi)列復雜而精巧的(de)(de)抗(kang)噬(shi)(shi)菌(jun)體(ti)(ti)防御(yu)系(xi)統，又被(bei)稱為“原核生物的(de)(de)免疫(yi)系(xi)統”。其中，基于(yu)環(huan)狀(zhuang)寡核苷酸的(de)(de)抗(kang)噬(shi)(shi)菌(jun)體(ti)(ti)信(xin)號傳導系(xi)統(CBASS，cyclic-oligonucleotide-based anti-phage signaling systems)備受(shou)關(guan)注。該(gai)系(xi)統在(zai)響(xiang)應噬(shi)(shi)菌(jun)體(ti)(ti)感染后被(bei)激(ji)活，通過合(he)成(cheng)環(huan)狀(zhuang)寡核苷酸第二信(xin)使分子(zi)，迅速放大信(xin)號，進而激(ji)活下(xia)游效應蛋白，引(yin)發(fa)細(xi)胞殺傷作(zuo)用，導致細(xi)菌(jun)在(zai)噬(shi)(shi)菌(jun)體(ti)(ti)復制完成(cheng)前死亡(wang)，阻(zu)止(zhi)了(le)噬(shi)(shi)菌(jun)體(ti)(ti)的(de)(de)復制和擴散。

　　CBASS 系(xi)統(tong)(tong)是(shi)一(yi)(yi)個龐大且高度(du)多樣化的(de)(de)(de)防(fang)御系(xi)統(tong)(tong)，存在于超過10%的(de)(de)(de)細菌(jun)(jun)與(yu)古細菌(jun)(jun)中。值得注意的(de)(de)(de)是(shi)，該系(xi)統(tong)(tong)與(yu)高等生物cGAS-STING免疫通路具有明確的(de)(de)(de)進化同(tong)源性(xing)。然而(er)，CBASS系(xi)統(tong)(tong)中最(zui)早被發(fa)現(xian)、分布最(zui)廣的(de)(de)(de)磷脂酶(mei)類效(xiao)應蛋白如何被激活并發(fa)揮細胞殺(sha)傷功能的(de)(de)(de)分子機(ji)制(zhi)(zhi)尚不(bu)清(qing)楚，是(shi)領域內長期懸而(er)未決的(de)(de)(de)問題。研究(jiu)團隊歷(li)時五年攻堅克難，經過持續探索與(yu)系(xi)統(tong)(tong)研究(jiu)，最(zui)終成功解析了這一(yi)(yi)關鍵機(ji)制(zhi)(zhi)。

　　研(yan)究團隊發(fa)現(xian)，在未被激(ji)活的(de)(de)(de)靜(jing)息(xi)(xi)狀(zhuang)(zhuang)態下，來(lai)源于大(da)腸桿菌(jun)的(de)(de)(de)CBASS磷脂酶類效應(ying)(ying)蛋(dan)白(bai)CapE以二聚體形(xing)式(shi)存在，且底物通道處于封(feng)閉狀(zhuang)(zhuang)態。該(gai)效應(ying)(ying)蛋(dan)白(bai)與環狀(zhuang)(zhuang)寡核苷酸信號分子(zi)cUA的(de)(de)(de)親和力極高。進一(yi)步(bu)實驗(yan)發(fa)現(xian)，向CapE溶(rong)液中(zhong)加入cUA后，蛋(dan)白(bai)從溶(rong)液狀(zhuang)(zhuang)態轉變為凝(ning)膠態。冷凍電(dian)鏡結構分析表明，cUA的(de)(de)(de)結合觸發(fa)CapE發(fa)生關(guan)鍵構象變化(hua)，CapE二聚體以“頭尾相接(jie)”的(de)(de)(de)方(fang)式(shi)線性堆(dui)疊，自(zi)組(zu)裝(zhuang)形(xing)成纖維(wei)狀(zhuang)(zhuang)超分子(zi)復合物。纖維(wei)狀(zhuang)(zhuang)復合物的(de)(de)(de)形(xing)成使(shi)得通往(wang)酶活中(zhong)心的(de)(de)(de)底物通道開放，原(yuan)本隱藏的(de)(de)(de)催化(hua)位(wei)點暴露，促使(shi)效應(ying)(ying)蛋(dan)白(bai)從靜(jing)息(xi)(xi)態轉變為活化(hua)狀(zhuang)(zhuang)態。活化(hua)后的(de)(de)(de)CapE磷脂酶類效應(ying)(ying)蛋(dan)白(bai)能夠(gou)高效裂解細胞膜(mo)，最終導致細胞裂解和死亡。

　　研(yan)究(jiu)者通(tong)過對上述實驗結(jie)(jie)果的(de)(de)(de)分析，確定(ding)了(le)CapE在(zai)識(shi)別cUA、分子自組(zu)(zu)裝及(ji)催(cui)化活(huo)化過程(cheng)中(zhong)的(de)(de)(de)關鍵位點。隨后(hou)，結(jie)(jie)合定(ding)點突變(bian)及(ji)噬(shi)菌(jun)(jun)體(ti)感染實驗，系(xi)統地驗證了(le)這些關鍵位點對CapE 抗噬(shi)菌(jun)(jun)體(ti)功能的(de)(de)(de)重要性。為(wei)進一(yi)步模(mo)(mo)擬(ni)CapE 被cUA 激活(huo)后(hou)裂解細胞(bao)膜(mo)(mo)的(de)(de)(de)過程(cheng)，研(yan)究(jiu)者采用(yong)脂(zhi)質(zhi)體(ti)模(mo)(mo)擬(ni)細胞(bao)膜(mo)(mo)結(jie)(jie)構，并(bing)加(jia)入CapE 與cUA 進行(xing)電(dian)鏡(jing)觀(guan)察，結(jie)(jie)果表明(ming)CapE 在(zai)響(xiang)應cUA 后(hou)能夠通(tong)過自組(zu)(zu)裝介導膜(mo)(mo)裂解。此(ci)外(wai)，研(yan)究(jiu)團隊(dui)還利用(yong)冷凍(dong)電(dian)子斷層掃描(miao)(cryo-ET)和(he)超分辨(bian)熒光成(cheng)(cheng)像，觀(guan)察到噬(shi)菌(jun)(jun)體(ti)感染過程(cheng)中(zhong)，CapE在(zai)細菌(jun)(jun)細胞(bao)內聚集并(bing)形成(cheng)(cheng)纖維狀結(jie)(jie)構的(de)(de)(de)現象。

　　值(zhi)得一提(ti)的(de)(de)是(shi)，研究者發(fa)現來源(yuan)于霍(huo)亂弧(hu)菌的(de)(de)類似(si)效(xiao)應蛋(dan)白CapV(CapE同(tong)源(yuan)蛋(dan)白)在(zai)結(jie)(jie)合第二信(xin)使分(fen)子(zi)3′3′-cGAMP后(hou)(hou)，同(tong)樣可(ke)形成纖(xian)(xian)維狀(zhuang)結(jie)(jie)構(gou)，提(ti)示(shi)通過(guo)超分(fen)子(zi)組裝執(zhi)行細胞(bao)殺傷功能(neng)可(ke)能(neng)是(shi)CBASS磷(lin)脂(zhi)(zhi)酶類效(xiao)應蛋(dan)白的(de)(de)保守(shou)機制。此外，磷(lin)脂(zhi)(zhi)酶類效(xiao)應蛋(dan)白在(zai)結(jie)(jie)合環狀(zhuang)寡核(he)苷酸后(hou)(hou)形成的(de)(de)超分(fen)子(zi)纖(xian)(xian)維結(jie)(jie)構(gou)，與真(zhen)核(he)細胞(bao)中cGAS-STING通路激活(huo)后(hou)(hou)的(de)(de)多聚(ju)化組裝現象非常相似(si)。這就像是(shi)數億年(nian)前的(de)(de)一次基因(yin)“分(fen)家”，細菌選擇直接裂(lie)解細胞(bao)阻斷(duan)病毒(du)傳播，而(er)人類細胞(bao)則演化出更精(jing)細的(de)(de)免(mian)疫應答(da)——但(dan)它們的(de)(de)核(he)心邏輯驚人一致。

CBASS磷脂酶類效應(ying)蛋白的抗噬菌體免疫機制

　　綜上所述，該(gai)研究系(xi)(xi)(xi)統(tong)性地揭示了CBASS系(xi)(xi)(xi)統(tong)磷脂酶類(lei)效應(ying)蛋白響應(ying)環狀寡核苷酸(suan)信(xin)號分子后的自(zi)組裝及細(xi)胞殺(sha)傷(shang)機制，為(wei)深刻理(li)解細(xi)菌抗病(bing)毒系(xi)(xi)(xi)統(tong)的作用模(mo)式提供了關鍵信(xin)息，并為(wei)基于該(gai)系(xi)(xi)(xi)統(tong)的分子生物學工(gong)具的開(kai)發提供了重(zhong)要基礎。