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　　4月21日(ri)，上海科技(ji)大(da)學(xue)iHuman研究所(suo)鐘(zhong)桂(gui)生課題組(zu)在(zai)國(guo)際學(xue)術期刊《神經元(yuan)》(Neuron)上發表(biao)了(le)(le)題為“Deciphering enhancers of hearing loss genes for efficient and targeted gene therapy of hereditary deafness”的研究成果(guo)，提出并驗證了(le)(le)一種(zhong)創(chuang)新的體內(nei)轉錄增強子(zi)重構技(ji)術——ARBITER(AAV reporter-based in vivo transcriptional enhancer reconstruction)。這一突破不僅在(zai)耳(er)蝸(gua)基礎(chu)科研領域開辟了(le)(le)新路徑，還在(zai)基因(yin)表(biao)達調(diao)控(kong)的底層機制(zhi)研究和遺傳(chuan)性(xing)耳(er)聾精準基因(yin)治(zhi)療中展現了(le)(le)巨大(da)的潛力。

　　無論對(dui)(dui)基(ji)礎科學研(yan)究(jiu)還是臨床(chuang)治療而(er)言，如何在耳蝸等復雜微環境中實現對(dui)(dui)疾病(bing)相(xiang)關(guan)基(ji)因(yin)的(de)精確、靶向(xiang)調控，一直是遺傳性(xing)(xing)耳聾治療領域(yu)面臨的(de)巨大挑戰。鐘桂生團隊獨(du)創的(de)ARBITER系(xi)統，將(jiang)病(bing)毒載體與(yu)體內增強子高通(tong)量篩選結(jie)合(he)，成功(gong)(gong)找到并優化(hua)了Slc26a5等耳聾核心基(ji)因(yin)的(de)特異性(xing)(xing)增強子。研(yan)究(jiu)發(fa)現，這(zhe)些保守非編碼序列(lie)增強子如精密“指揮(hui)棒(bang)”，能夠特異性(xing)(xing)驅動外(wai)毛細(xi)胞(bao)對(dui)(dui)重要蛋白的(de)高效(xiao)表(biao)達，為重建感音(yin)細(xi)胞(bao)功(gong)(gong)能提供了分子“開關(guan)”。

　　該技(ji)術最大亮(liang)點在于實現了對耳蝸內不同類型毛(mao)細(xi)胞的定向(xiang)遞送(song)和精準表達(da)，有效克服(fu)了以(yi)往病毒(du)遞送(song)脫靶(ba)、不安全(quan)、劑(ji)量高等難(nan)題(ti)。ARBITER不僅能高效識別出如Slc26a5、Atoh1等關(guan)鍵增強子，還具(ju)備(bei)廣泛(fan)適用性，為(wei)外毛(mao)細(xi)胞和其(qi)他(ta)(ta)耳蝸細(xi)胞的靶(ba)向(xiang)表達(da)提供(gong)了全(quan)新技(ji)術基礎(chu)，極大地豐(feng)富了內耳基因調控機制(zhi)的理解(jie)，為(wei)未來(lai)推(tui)廣到(dao)多種耳聾類型甚至其(qi)他(ta)(ta)遺傳病治療帶來(lai)廣闊前(qian)景。

　　該研究不僅驗證了重構增強(qiang)子(zi)在(zai)樹鼩等模型動物中的保(bao)守性與(yu)跨(kua)物種有效性，還通過(guo)優化增強(qiang)子(zi)序列和遞送工具，顯著恢復(fu)了耳(er)聾(long)小鼠的聽(ting)力功能(neng)，其低劑量(liang)、高特異性的特點(dian)有望大(da)幅(fu)降低治療(liao)風險(xian)和成本，惠(hui)及全球(qiu)聽(ting)障患(huan)者。

　　ARBITER系(xi)統的(de)建(jian)立不僅標(biao)志著耳蝸基礎研究的(de)一項重要突破，也為(wei)(wei)遺傳(chuan)性耳聾患者帶來了(le)切(qie)實(shi)的(de)治療(liao)希望。其在(zai)創新性、嚴謹性及(ji)臨(lin)床潛力(li)方(fang)(fang)面(mian)均展現出卓(zhuo)越優勢，為(wei)(wei)遺傳(chuan)性耳聾的(de)基因治療(liao)開辟了(le)全新的(de)路徑。為(wei)(wei)未(wei)來拓展到支持細胞(bao)、不同遺傳(chuan)背景與更復雜疾病模型的(de)基因治療(liao)提供了(le)可行方(fang)(fang)案。此外(wai)，ARBITER方(fang)(fang)法還有助于深入理解(jie)非編碼序(xu)列與轉錄因子的(de)調(diao)控關系(xi)，為(wei)(wei)人類發育與疾病研究打開新窗口(kou)。

利用(yong)ARBITER系統解析并(bing)重(zhong)組了Slc26a5的調控增(zeng)強子，結(jie)合體內敲除小鼠模型(xing)驗證了增(zeng)強子對基(ji)(ji)因(yin)調控的重(zhong)要(yao)作用(yong)，并(bing)最終將重(zhong)構的細胞(bao)特(te)異性增(zeng)強子用(yong)于基(ji)(ji)因(yin)的精準遞(di)送，成功(gong)恢復了遺傳(chuan)性耳聾(long)小鼠的聽力

　　上海(hai)科(ke)(ke)技(ji)(ji)大學(xue)iHuman研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)所(suo)副(fu)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)員趙思(si)蒙、生(sheng)(sheng)命科(ke)(ke)學(xue)與技(ji)(ji)術學(xue)院(yuan)2021級(ji)博士研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)生(sheng)(sheng)楊秋香、2022級(ji)博士研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)生(sheng)(sheng)于澤華為該(gai)論文的(de)共(gong)同第(di)一作(zuo)者(zhe)，iHuman研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)所(suo)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)員、生(sheng)(sheng)命科(ke)(ke)學(xue)與技(ji)(ji)術學(xue)院(yuan)常(chang)任(ren)副(fu)教(jiao)授鐘桂(gui)生(sheng)(sheng)與趙思(si)蒙為共(gong)同通訊作(zuo)者(zhe)。樹(shu)鼩模(mo)型研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)得(de)到(dao)了中國(guo)科(ke)(ke)學(xue)院(yuan)昆明(ming)動物研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)所(suo)姚永剛研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)員的(de)支持。本研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)還得(de)到(dao)姚永剛研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)員的(de)指導，上海(hai)科(ke)(ke)技(ji)(ji)大學(xue)生(sheng)(sheng)命學(xue)院(yuan)常(chang)任(ren)副(fu)教(jiao)授林照博、常(chang)任(ren)副(fu)教(jiao)授馬涵慧為課題設計和實施提出了關鍵建(jian)議。上海(hai)科(ke)(ke)技(ji)(ji)大學(xue)為第(di)一完(wan)成單位(wei)。

　　論文鏈接：

　　//www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00223-5