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　　4月22日，上(shang)(shang)海(hai)科(ke)技(ji)大學(xue)(xue)聯合中(zhong)(zhong)國科(ke)學(xue)(xue)院(yuan)上(shang)(shang)海(hai)藥(yao)(yao)物研究(jiu)(jiu)所、清華大學(xue)(xue)、中(zhong)(zhong)國科(ke)學(xue)(xue)院(yuan)武(wu)漢病毒(du)研究(jiu)(jiu)所和重(zhong)慶(qing)醫科(ke)大學(xue)(xue)等(deng)多家單位(wei)在《自然(ran)》(Nature)上(shang)(shang)共同發(fa)表了(le)題為“Substrate recognition and cleavage mechanism of the monkeypox protease, Core protease”的(de)(de)最新研究(jiu)(jiu)成(cheng)果。聯合攻關團隊首次證實天(tian)花病毒(du)、猴(hou)痘(dou)病毒(du)等(deng)正痘(dou)病毒(du)屬的(de)(de)核心蛋白酶(Core Protease，CorePro)是(shi)一(yi)個(ge)全新的(de)(de)廣譜(pu)抗病毒(du)藥(yao)(yao)物靶標(biao);解(jie)析了(le)猴(hou)痘(dou)病毒(du)核心蛋白酶的(de)(de)高分(fen)辨(bian)率三(san)維空間結構，揭示了(le)其識別(bie)底物的(de)(de)分(fen)子機制(zhi);在此(ci)基礎上(shang)(shang)，研究(jiu)(jiu)團隊成(cheng)功設計了(le)多個(ge)具有強效(xiao)廣譜(pu)抗病毒(du)活性(xing)的(de)(de)小(xiao)分(fen)子抑(yi)制(zhi)劑并闡(chan)明其精確作用機制(zhi)。該(gai)系統(tong)性(xing)研究(jiu)(jiu)為廣譜(pu)抗正痘(dou)病毒(du)(如猴(hou)痘(dou)病毒(du))藥(yao)(yao)物的(de)(de)開發(fa)奠定了(le)重(zhong)要基礎。上(shang)(shang)海(hai)科(ke)技(ji)大學(xue)(xue)為第(di)一(yi)完成(cheng)單位(wei)。

　　正痘(dou)(dou)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)屬包(bao)含天花病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)、猴(hou)(hou)(hou)痘(dou)(dou)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)等重要的(de)(de)人類病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)，它們是一類有包(bao)膜(mo)的(de)(de)雙鏈DNA病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)。天花病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)引發(fa)(fa)的(de)(de)天花曾(ceng)經是人類歷史上極具毀滅性(xing)的(de)(de)傳(chuan)染病(bing)(bing)(bing)(bing)之一，據不完全統計(ji)，曾(ceng)導致數(shu)(shu)億人死亡。猴(hou)(hou)(hou)痘(dou)(dou)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(mpox virus, MPXV)于(yu)1958年(nian)(nian)(nian)首次在實驗(yan)猴(hou)(hou)(hou)群中被分離鑒定，1970年(nian)(nian)(nian)報道了首例人感(gan)(gan)(gan)染病(bing)(bing)(bing)(bing)例。猴(hou)(hou)(hou)痘(dou)(dou)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)感(gan)(gan)(gan)染后的(de)(de)典型癥狀包(bao)括高熱、持續性(xing)頭痛、特(te)征性(xing)淋巴結腫大以(yi)及(ji)漸進性(xing)皮膚(fu)損傷等，嚴重時可引發(fa)(fa)腦炎、敗血癥、永久性(xing)視力喪失甚至死亡。2022年(nian)(nian)(nian)5月非(fei)流行(xing)區爆發(fa)(fa)疫(yi)(yi)情(qing)以(yi)來，猴(hou)(hou)(hou)痘(dou)(dou)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)確診病(bing)(bing)(bing)(bing)例數(shu)(shu)呈指(zhi)數(shu)(shu)級(ji)(ji)增長(chang)。世界衛生組織(WHO)分別于(yu)2022年(nian)(nian)(nian)7月23日和2024年(nian)(nian)(nian)8月15日兩次啟動最高級(ji)(ji)別警報，將猴(hou)(hou)(hou)痘(dou)(dou)疫(yi)(yi)情(qing)列為"國際關注的(de)(de)突發(fa)(fa)公(gong)共衛生事(shi)件"(PHEIC)。截(jie)至最新統計(ji)，131個國家和地區累計(ji)報告超過13.4萬例實驗(yan)室(shi)確診病(bing)(bing)(bing)(bing)例，其中死亡291例。目(mu)前針(zhen)對猴(hou)(hou)(hou)痘(dou)(dou)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)感(gan)(gan)(gan)染的(de)(de)預防和治療手段非(fei)常有限。因此，發(fa)(fa)現(xian)和確證抗正痘(dou)(dou)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)的(de)(de)新型藥物(wu)靶點，以(yi)及(ji)開發(fa)(fa)強(qiang)效(xiao)抗病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)抑制(zhi)劑，對當前猴(hou)(hou)(hou)痘(dou)(dou)疫(yi)(yi)情(qing)的(de)(de)有效(xiao)控制(zhi)具有現(xian)實緊迫性(xing)，同時為應對其他正痘(dou)(dou)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)的(de)(de)威脅提供保障。

　　正痘病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)屬的(de)(de)成員(yuan)都編碼(ma)一種高度保(bao)守(shou)的(de)(de)核(he)心(xin)(xin)(xin)蛋白(bai)酶(在痘苗(miao)病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)和猴痘病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)中(zhong)稱為(wei)I7，在天(tian)花病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)中(zhong)稱為(wei)K7)，這(zhe)種蛋白(bai)酶對于病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)成熟(shu)和感(gan)染(ran)性子代病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)的(de)(de)產生(sheng)至關(guan)重要。核(he)心(xin)(xin)(xin)蛋白(bai)酶能夠精準識別Ala-Gly-Xaa序列并在甘氨(an)酸(Gly)位點酰胺鍵位置進行切割(ge)，驅動病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)粒子從(cong)不具(ju)有感(gan)染(ran)性的(de)(de)未成熟(shu)病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)形態(IV)轉變為(wei)具(ju)有感(gan)染(ran)性的(de)(de)成熟(shu)病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)形態(IMV)。核(he)心(xin)(xin)(xin)蛋白(bai)酶的(de)(de)突變或缺失會導致病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)失去感(gan)染(ran)能力，提示猴痘病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)核(he)心(xin)(xin)(xin)蛋白(bai)酶是一個潛在的(de)(de)抗病(bing)(bing)毒(du)(du)(du)藥物開發靶標。

　　研究(jiu)團隊成(cheng)功表(biao)達并純化(hua)了(le)具有活性的(de)(de)(de)猴痘病(bing)毒(du)核(he)心(xin)(xin)蛋(dan)(dan)白酶(mei)，結合單顆粒冷凍電鏡和(he)(he)(he)X射線晶體衍射技術，解(jie)析了(le)其(qi)高(gao)分辨率的(de)(de)(de)三維結構(圖(tu)1)。核(he)心(xin)(xin)蛋(dan)(dan)白酶(mei)呈(cheng)現出(chu)二體的(de)(de)(de)組裝模式，每(mei)個單體包括N端結構域(N-terminal domain, NTD)，催化(hua)結構域(catalytic domain, CD)和(he)(he)(he)C端結構域(C-terminal domain, CTD)。活性中心(xin)(xin)位于(yu)催化(hua)結構域，包含一個催化(hua)三聯(lian)體Cys328-His241-Asp258。猴痘病(bing)毒(du)核(he)心(xin)(xin)蛋(dan)(dan)白酶(mei)的(de)(de)(de)二體相互作用模式與其(qi)他重要人類病(bing)毒(du)的(de)(de)(de)蛋(dan)(dan)白酶(mei)不同，是核(he)心(xin)(xin)蛋(dan)(dan)白酶(mei)結構穩定和(he)(he)(he)發揮催化(hua)功能(neng)的(de)(de)(de)關鍵。

圖1 猴痘病毒(du)核心蛋白酶的整(zheng)體結(jie)(jie)構、催(cui)化結(jie)(jie)構域(yu)特征及二(er)聚化模式(shi)

　　為(wei)了開(kai)發潛在的(de)(de)靶向猴(hou)痘病(bing)毒核心(xin)蛋(dan)白(bai)酶的(de)(de)抑(yi)(yi)制(zhi)劑，研究(jiu)團隊首(shou)先采用高通量篩選(xuan)的(de)(de)方法，發現一(yi)種用于治療肌肉萎(wei)縮的(de)(de)廣譜半胱氨酸(suan)蛋(dan)白(bai)酶抑(yi)(yi)制(zhi)劑aloxistatin (E64d)對(dui)其(qi)催化(hua)活(huo)(huo)性具有較好的(de)(de)抑(yi)(yi)制(zhi)效果，同(tong)時也表現出一(yi)定的(de)(de)抗(kang)(kang)痘苗病(bing)毒及抗(kang)(kang)猴(hou)痘病(bing)毒活(huo)(huo)性，表明aloxistatin能夠作為(wei)開(kai)發抗(kang)(kang)痘病(bing)毒藥物(wu)的(de)(de)苗頭化(hua)合(he)物(wu)。團隊隨后解析了猴(hou)痘病(bing)毒核心(xin)蛋(dan)白(bai)酶與aloxistatin復合(he)物(wu)的(de)(de)結(jie)構，發現aloxistatin與活(huo)(huo)性中(zhong)心(xin)附(fu)近一(yi)個非催化(hua)的(de)(de)Cys237殘基形成共價(jia)鍵，但(dan)未(wei)能完全占據底物(wu)結(jie)合(he)口(kou)袋(dai)，這可(ke)能是(shi)其(qi)抑(yi)(yi)制(zhi)活(huo)(huo)性不(bu)強(qiang)原因。

　　因此，為了(le)(le)開發(fa)(fa)更強效的(de)(de)新型靶向(xiang)抑制劑，研(yan)究(jiu)團隊(dui)開展了(le)(le)病(bing)毒核心(xin)(xin)(xin)蛋(dan)(dan)白(bai)酶底(di)物(wu)(wu)識別和催(cui)化(hua)(hua)機制的(de)(de)研(yan)究(jiu)。研(yan)究(jiu)人(ren)員(yuan)以核心(xin)(xin)(xin)蛋(dan)(dan)白(bai)酶一(yi)種天然底(di)物(wu)(wu)P25K的(de)(de)序列(lie)為基(ji)礎，設計了(le)(le)一(yi)段(duan)C末端醛(quan)基(ji)取代(dai)的(de)(de)底(di)物(wu)(wu)類似物(wu)(wu)I-G18。I-G18能夠與核心(xin)(xin)(xin)蛋(dan)(dan)白(bai)酶的(de)(de)催(cui)化(hua)(hua)中(zhong)心(xin)(xin)(xin)的(de)(de)Cys328共價結合，模擬催(cui)化(hua)(hua)中(zhong)間態的(de)(de)結構(gou)特(te)征。研(yan)究(jiu)團隊(dui)通過(guo)冷凍電鏡技術，解(jie)析了(le)(le)這(zhe)(zhe)一(yi)復合物(wu)(wu)的(de)(de)三維結構(gou)(圖2)。發(fa)(fa)現在底(di)物(wu)(wu)的(de)(de)誘導下，核心(xin)(xin)(xin)蛋(dan)(dan)白(bai)酶活性中(zhong)心(xin)(xin)(xin)發(fa)(fa)生一(yi)系(xi)列(lie)構(gou)象變化(hua)(hua)，在S1和S2位形成特(te)征的(de)(de)狹(xia)長口袋，僅可容納P1位Gly和P2位Ala這(zhe)(zhe)兩個(ge)(ge)側(ce)鏈極短的(de)(de)氨基(ji)酸(suan)，解(jie)釋(shi)了(le)(le)核心(xin)(xin)(xin)蛋(dan)(dan)白(bai)酶對底(di)物(wu)(wu)中(zhong)這(zhe)(zhe)兩個(ge)(ge)位置氨基(ji)酸(suan)的(de)(de)高度選擇性。

圖2 猴痘病(bing)毒核心(xin)蛋白(bai)酶的底物識別機制

　　以(yi)核心(xin)蛋(dan)(dan)白酶的(de)底物(wu)識別機(ji)制為基礎，研(yan)(yan)究(jiu)團(tuan)隊設計合(he)成(cheng)了(le)一系列擬肽類抑(yi)制劑(ji)(ji)，其中(zhong)A3-A6具有高效的(de)病(bing)毒(du)核心(xin)蛋(dan)(dan)白酶抑(yi)制活性(xing)(IC50范圍：44.9 nM～100.3 nM)，且表現出較(jiao)強的(de)抗(kang)猴(hou)痘(dou)病(bing)毒(du)活性(xing)(EC50范圍：1.98 μM～7.31 μM)和抗(kang)痘(dou)苗病(bing)毒(du)活性(xing)(EC50范圍：1.39 μM～3.66 μM)，同時具有良(liang)(liang)好的(de)安全性(xing)(CC50大(da)于200 μM)。研(yan)(yan)究(jiu)人(ren)員解析了(le)抑(yi)制劑(ji)(ji)A3與核心(xin)蛋(dan)(dan)白酶的(de)復合(he)物(wu)結構，他們發(fa)現A3不僅可(ke)以(yi)與蛋(dan)(dan)白酶的(de)催化中(zhong)心(xin)的(de)Cys328形成(cheng)共價鍵，還可(ke)以(yi)利用其化學(xue)修飾基團(tuan)同底物(wu)結合(he)口袋的(de)氨基酸殘(can)基形成(cheng)額(e)外的(de)氫鍵相(xiang)互作(zuo)用，以(yi)增強其結合(he)能力。這(zhe)些(xie)研(yan)(yan)究(jiu)結果表明了(le)化合(he)物(wu)A3-A6在后續開發(fa)廣譜抗(kang)痘(dou)病(bing)毒(du)抑(yi)制劑(ji)(ji)上的(de)具有巨大(da)潛力，是良(liang)(liang)好的(de)先導化合(he)物(wu)。

圖3 靶向抑制劑的設(she)計策略與構效關系(a抗猴痘(dou)(dou)病毒核(he)心蛋白酶活性(xing)(xing);b抗痘(dou)(dou)苗(miao)病毒復制活性(xing)(xing);c抗猴痘(dou)(dou)病毒復制活性(xing)(xing))

　　本研(yan)究工作是抗痘(dou)病毒(du)藥物(wu)(wu)研(yan)究領域的(de)重大突破，首次(ci)明確了(le)核心蛋白酶的(de)組裝模(mo)式及底物(wu)(wu)識別(bie)機制，并基(ji)于該發現成功設計并篩選出(chu)一系列新型擬肽類化合(he)物(wu)(wu)，這些(xie)(xie)化合(he)物(wu)(wu)不僅表(biao)現出(chu)優異的(de)酶活抑制效果，更展現出(chu)顯著的(de)廣(guang)(guang)譜抗痘(dou)病毒(du)活性。這些(xie)(xie)研(yan)究成果一方(fang)面為當(dang)前(qian)(qian)猴(hou)痘(dou)病毒(du)的(de)防(fang)治(zhi)提供了(le)全新的(de)科(ke)學(xue)依據(ju)和潛(qian)在(zai)治(zhi)療手段(duan)，另一方(fang)面為應對未來(lai)可能由正(zheng)痘(dou)病毒(du)屬引發的(de)公共衛生安全威脅儲備了(le)前(qian)(qian)瞻性解決(jue)方(fang)案，具(ju)有廣(guang)(guang)闊的(de)應用(yong)前(qian)(qian)景。

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　　//www.nature.com/articles/s41586-025-09014-x